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    Developmental Cell:蛋白質(zhì)的組裝方式在疾病中的作用可能被低估

    深入探討蛋白質(zhì)的組裝方式在疾病中的作用,揭示了一種被低估的機(jī)制。近幾十年來,基因組學(xué)的進(jìn)步使得研究人員能夠識(shí)別許多疾病背后的基因突變。然而,如何理解這些突變導(dǎo)致疾病的機(jī)制——細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的變化——仍然是一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。這一缺失部分對(duì)于開發(fā)治療或預(yù)防措施至關(guān)重要。例如,如果突變導(dǎo)致產(chǎn)生有缺陷的蛋白質(zhì),并且這些有缺陷的蛋白質(zhì)的積累引起疾病,那么設(shè)計(jì)破壞這些蛋白質(zhì)的藥物就成為可能。

    Richard Young教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)一直在研究一種稱為生物分子凝聚的過程,該過程有助于組織分子在細(xì)胞中的最終位置。他們懷疑這一過程的中斷可能是一種未被充分認(rèn)識(shí)的常見疾病機(jī)制。凝聚物是分子松散嚙合形成液滴結(jié)構(gòu)的過程,該液滴與細(xì)胞的其他內(nèi)容物分離,類似于懸浮在水中的油滴。最新研究表明,凝聚物的破壞普遍存在于各種疾病的類型中。這一發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了一個(gè)可能的實(shí)例目錄,旨在進(jìn)一步理解凝結(jié)物在疾病中的作用,并最終開發(fā)針對(duì)這些疾病的治療方法。

    研究指出,遺傳變異與疾病中凝聚態(tài)的失衡密切相關(guān)。凝聚態(tài)在許多細(xì)胞過程中的重要作用逐漸被認(rèn)識(shí),而凝聚物破壞也被證明發(fā)生在少數(shù)但越來越多的疾病中,尤其是神經(jīng)退行性疾病。然而,當(dāng)研究人員在尋找疾病機(jī)制時(shí),通常不會(huì)將凝聚物破壞納入考慮范圍。Young實(shí)驗(yàn)室的博士后和共同第一作者Salman Banani在臨床培訓(xùn)期間發(fā)現(xiàn),許多突變可能影響蛋白質(zhì)區(qū)域的凝結(jié),這引發(fā)了對(duì)人類疾病突變影響凝聚形成區(qū)域的廣泛性問題。

    基于這一發(fā)現(xiàn),Banani和Young實(shí)驗(yàn)室的研究生Lena Afeyan與Susana Wilson Hawken共同致力于研究藥物如何與凝聚物相互作用,并探索凝聚物破壞是否是疾病潛在機(jī)制的廣泛性。研究人員編制了一份被認(rèn)為會(huì)形成凝聚物的蛋白質(zhì)列表,并繪制了每種蛋白質(zhì)內(nèi)凝聚物形成區(qū)域的位置圖。同時(shí),他們列舉了已知會(huì)導(dǎo)致或促成多種疾病的基因突變,包括單基因突變疾病和多種癌癥。通過對(duì)每種突變影響的蛋白質(zhì)部分進(jìn)行映射,研究人員創(chuàng)建了一個(gè)包含致病突變的目錄,這些突變影響蛋白質(zhì)形成凝聚物的能力。

    最終,研究人員收集了一個(gè)包含36,000多種致病突變的目錄,這些突變影響了1,000多種可能破壞凝聚物的蛋白質(zhì)。這些突變導(dǎo)致1,700多種疾病,包括550多種癌癥,涉及身體的每個(gè)部位。這項(xiàng)目錄為研究這些疾病的人提供了一個(gè)起點(diǎn),以測(cè)試凝聚物破壞是否是潛在的疾病機(jī)制,并為開發(fā)針對(duì)凝聚物的療法提供了機(jī)會(huì)。

    通過對(duì)目錄中的蛋白質(zhì)和突變樣本進(jìn)行測(cè)試,研究人員驗(yàn)證了該目錄預(yù)測(cè)破壞凝聚物的突變的能力。他們選擇了13種能夠在小鼠胚胎干細(xì)胞中形成凝聚物的蛋白質(zhì),并將相關(guān)的致病突變引入這些細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)。在引入的15個(gè)突變中,13個(gè)導(dǎo)致了凝聚物的破壞,這表明該目錄是一種強(qiáng)大的預(yù)測(cè)工具。

    研究還揭示了不同突變以不同的方式破壞凝聚物,包括降低蛋白質(zhì)加入凝聚物的能力、增加蛋白質(zhì)加入凝聚物的能力以及影響凝聚物最終進(jìn)入細(xì)胞的位置。這些具體影響對(duì)于了解疾病機(jī)制和開發(fā)藥物以逆轉(zhuǎn)突變的影響至關(guān)重要。研究人員希望這一目錄成為更多疾病研究的起點(diǎn),并提高人們對(duì)疾病中普遍存在的凝聚物失調(diào)的認(rèn)識(shí)。

    展望未來,Young教授認(rèn)為在任何尋找突變潛在疾病機(jī)制時(shí),研究人員將考慮凝聚模型的可能性。他對(duì)凝聚模型在疾病和藥物開發(fā)中扮演的角色充滿期待,相信這一目錄將降低更多疾病研究人員開始研究凝聚物失調(diào)的門檻。

    這一研究不僅為理解疾病機(jī)制提供了新的視角,也為開發(fā)治療策略開辟了新的途徑。通過深入探索蛋白質(zhì)的組裝方式在疾病中的作用,研究人員有望為人類健康帶來更多的希望。

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