科研盤(pán)點(diǎn)|結(jié)直腸癌的表觀遺傳學(xué)：生物標(biāo)志物和治療潛力
結(jié)直腸癌（CRC）作為一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在多種惡性腫瘤中位列前茅。2018年全球CRC新發(fā)病例約180萬(wàn)，死亡病例約86萬(wàn)。盡管晚期腸癌的治療取得了顯著進(jìn)展，但患者5年存活率仍不足15%。因此，研究CRC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋找新治療靶點(diǎn)，對(duì)于CRC的診療具有重要意義。CRC的發(fā)生發(fā)展是正常結(jié)腸上皮中一系列遺傳和表觀遺傳改變的逐步積累結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤和侵襲性腺癌的發(fā)展。盡管遺傳改變?cè)贑RC中起主要作用，但表觀遺傳異常在這種惡性腫瘤中的病理生理作用引起了廣泛關(guān)注。表觀遺傳標(biāo)記是癌癥的重要分子標(biāo)記，它們發(fā)生在疾病發(fā)生的早期，幾乎涉及所有關(guān)鍵的癌癥相關(guān)通路，最重要的是，可以作為臨床相關(guān)疾病診斷的生物標(biāo)記，用于診斷、預(yù)測(cè)和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。
所謂表觀遺傳學(xué)，是指基因表達(dá)的可遺傳改變，不涉及DNA序列的變化，在各種癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，包括CRC。下面主要介紹與CRC有關(guān)的主要表觀遺傳修飾。
1. DNA甲基化
DNA甲基化是調(diào)控基因表達(dá)的最普遍的表觀遺傳修飾之一。最典型的DNA甲基化過(guò)程是通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）在胞嘧啶環(huán)的C5位置添加一個(gè)甲基基團(tuán)（CH3），生成5-甲基胞嘧啶。正常DNA甲基化模式的改變包括DNA低甲基化（發(fā)生在正常基因組未甲基化區(qū)域）和DNA高甲基化（發(fā)生在基因啟動(dòng)子的CpG島）。
研究表明，啟動(dòng)子CpG高甲基化與癌細(xì)胞中腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，且在結(jié)直腸癌中尤其明顯。這種異常的高甲基化已經(jīng)在重要的腫瘤抑制基因的啟動(dòng)子區(qū)域被識(shí)別，包括CDKN2A（在其兩個(gè)編碼的不同細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，p16INK4A和p14ARF的啟動(dòng)子），MLH1和APC。如果在逆轉(zhuǎn)座子（如LINE-1）中發(fā)生低甲基化，這些元件就會(huì)被激活，并將自己插入到遠(yuǎn)端的脆性位點(diǎn)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。而啟動(dòng)子（如MYC和HRAS）或遠(yuǎn)端超增強(qiáng)子（β-catenin）的低甲基化可增強(qiáng)原癌基因的表達(dá)。
2. 組蛋白修飾
組蛋白是一種蛋白質(zhì)八聚體，由組蛋白2A(H2A)、H2B、H3和H4這四種核心組蛋白中的每一種組成。每個(gè)組蛋白核心蛋白都有一個(gè)特征的尾巴，富含賴氨酸和精氨酸殘基，這些殘基受到翻譯后修飾的影響。
乙酰基（AC，填充的紅色三角形）被組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）放置，并被組蛋白去乙酰化酶（HDACs）去除；組蛋白乙酰化中和了組蛋白尾部的正電荷，削弱了DNA和組蛋白之間的靜電相互作用，改變?nèi)旧|(zhì)的緊湊狀態(tài)，使DNA能夠被轉(zhuǎn)錄因子接近。高乙酰化，特別是與原癌基因相關(guān)的組蛋白，激活基因表達(dá)，而與腫瘤抑制基因相關(guān)的組蛋白的低乙酰化，通常定位在啟動(dòng)子區(qū)域，使相關(guān)基因沉默。
組蛋白甲基化受組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)和組蛋白去甲基化酶(HDMs)的調(diào)控；與組蛋白乙酰化相反，組蛋白甲基化不僅改變DNA的壓實(shí)狀態(tài)，而且在染色質(zhì)中創(chuàng)建可以被各種蛋白質(zhì)識(shí)別的對(duì)接位點(diǎn)，例如包含轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(如轉(zhuǎn)錄起始因子TFIID亞基3 (TAF3)，可以激活WNTβ-catenin靶基因)。組蛋白尾巴上的甲基(填充藍(lán)色矩形)為可以抑制或增加基因表達(dá)的蛋白質(zhì)創(chuàng)建對(duì)接位點(diǎn)。例如，H3尾部的賴氨酸27(K27)甲基化可以抑制基因表達(dá)。
3. LncRNAs
lncRNA通過(guò)多種方式作用為轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控或負(fù)調(diào)控，包括：與基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子相互作用；作為染色質(zhì)修飾蛋白復(fù)合物的引導(dǎo)分子對(duì)染色質(zhì)通路的修飾核結(jié)構(gòu)的管制；通過(guò)與靶mRNA和調(diào)控蛋白復(fù)合物直接相互作用調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性；作為miRNA海綿，通過(guò)lncRNA序列中的多個(gè)特異性結(jié)合位點(diǎn)凝集miRNA 。lncRNA以發(fā)育和組織特異性的方式參與廣泛的生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡和干細(xì)胞自交新。由于其功能多樣，lncRNAs在許多癌癥相關(guān)通路中發(fā)揮作用，如WNT、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （TGFβ）和p53信號(hào)通路，幾乎可以影響CRC癌變、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的所有病理生理步驟。
4. miRNAs
miRNAs通過(guò)與靶mRNA的3端非翻譯區(qū)（UTRs）的互補(bǔ)序列結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后阻遏因子的作用，控制60%的蛋白質(zhì)編碼基因的翻譯。miRNA可以調(diào)節(jié)特定的單個(gè)靶mRNA，也可以同時(shí)介導(dǎo)數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)。由于miRNA通常位于基因組內(nèi)的脆弱位點(diǎn)，它們的表達(dá)可以通過(guò)各種基因改變而失調(diào)，包括點(diǎn)突變、缺失、擴(kuò)增和易位。此外，DNA高甲基化和低甲基化也可以改變miRNA的表達(dá)。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織和腫瘤鄰近正常組織之間存在不同的miRNA表達(dá)水平，包括CRC。miRNAs既可以通過(guò)抑制抑癌基因的表達(dá)作為致癌miRNAs（onco-miRNAs），也可以通過(guò)抑制癌基因的表達(dá)作為抑癌miRNAs（ts-miRNAs）。
下圖展示了一些lncRNAs和miRNAs，這些ncRNAs在幾乎在所有調(diào)控CRC相關(guān)的重要信號(hào)通路中起著重要作用。
鑒于表觀遺傳標(biāo)記或調(diào)節(jié)因子在CRC中的作用，表觀遺傳標(biāo)記或調(diào)控因子可作為臨床相關(guān)疾病的生物標(biāo)記物，來(lái)用于診斷、預(yù)測(cè)和治療。以血液為基礎(chǔ)的生物標(biāo)志物（血清或血漿）可能對(duì)CRC有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。內(nèi)鏡下切除的病灶中基于組織的生物標(biāo)志物也可能在臨床上用于改善對(duì)早期病變（原位癌或pT1）的侵襲風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，并指導(dǎo)治療選擇和監(jiān)測(cè)策略。
基于糞便的生物標(biāo)記物（來(lái)自癌細(xì)胞）有許多潛在的診斷應(yīng)用；例如Cologuard（NDRG4甲基化、BMP3甲基化和KRAS突變）用于篩查腺瘤和早期CRC。內(nèi)鏡活檢正常直腸粘膜（比內(nèi)鏡切除侵襲性小）可以用來(lái)識(shí)別由于正常直腸粘膜的“視野缺陷”而出現(xiàn)異時(shí)性或同時(shí)性病變的高風(fēng)險(xiǎn)患者；例如內(nèi)鏡活檢組織中miR-137的甲基化是潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最后，手術(shù)標(biāo)本（原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤）中基于組織的生物標(biāo)記物也可能具有預(yù)后或預(yù)測(cè)作用。
CRC中候選的表觀遺傳標(biāo)志物有：
CRC中商業(yè)化的和臨床使用的生物標(biāo)記物有：
參考文獻(xiàn)：JungGerhard,Hernández-Illán Eva,Moreira Leticia et al. Epigenetics of colorectalcancer: biomarker and therapeutic potential.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020, 17: 111-130.
王盼飛 | 文案
逮瀅18476473484： 結(jié)腸癌形成的原因 -
港南區(qū)差動(dòng)： ______ 結(jié)腸癌 一、病理 (一)大體形態(tài)分型(圖2-87)1.腫塊型結(jié)腸癌 2.浸潤(rùn)型結(jié)腸癌 3.潰瘍型結(jié)腸癌 圖2-87 結(jié)腸腫瘤大體型態(tài)分型 1.腫塊型(菜花型、軟癌) 腫瘤向腸腔內(nèi)生長(zhǎng)、瘤體較大,呈半球狀或球狀隆起,易潰爛出血并繼發(fā)感染、壞死....
逮瀅18476473484： 如何采用遺傳互補(bǔ)試驗(yàn)驗(yàn)證植物顯性突變基因和隱性突變基因的生物功能 -
港南區(qū)差動(dòng)： ______ 因?yàn)橐职┗蛴械任换螂[性作用,失活的抑癌基因之等位基因在細(xì)胞中起隱性作用,即一個(gè)拷貝失活,另一個(gè)拷貝仍以野生型存在,細(xì)胞呈正常表型.只有當(dāng)另一個(gè)拷貝失活后才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,如Rb基因.②抑癌基因的顯性負(fù)作用抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達(dá)的情況下,仍可使細(xì)胞出現(xiàn)惡性表型和癌變,并使野生型拷貝功能失活.這種作用稱為顯性負(fù)作用或反顯性作用.如近年來(lái)證實(shí)突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結(jié)合而使其失活,進(jìn)而轉(zhuǎn)化細(xì)胞
逮瀅18476473484： 為什么患大腸癌的人越來(lái)越多? -
港南區(qū)差動(dòng)： ______ 大腸癌為結(jié)腸癌和直腸癌的總稱,大腸癌是指大腸粘膜上皮在環(huán)境或遺傳等多種致癌因素作用下發(fā)生的惡性病變預(yù)后不良,死亡率較高.大腸癌是大腸粘膜上皮起源的惡性腫瘤,是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一. 這和我們生活方式的改變和膳...
所謂表觀遺傳學(xué)，是指基因表達(dá)的可遺傳改變，不涉及DNA序列的變化，在各種癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，包括CRC。下面主要介紹與CRC有關(guān)的主要表觀遺傳修飾。
1. DNA甲基化
DNA甲基化是調(diào)控基因表達(dá)的最普遍的表觀遺傳修飾之一。最典型的DNA甲基化過(guò)程是通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）在胞嘧啶環(huán)的C5位置添加一個(gè)甲基基團(tuán)（CH3），生成5-甲基胞嘧啶。正常DNA甲基化模式的改變包括DNA低甲基化（發(fā)生在正常基因組未甲基化區(qū)域）和DNA高甲基化（發(fā)生在基因啟動(dòng)子的CpG島）。
研究表明，啟動(dòng)子CpG高甲基化與癌細(xì)胞中腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)，且在結(jié)直腸癌中尤其明顯。這種異常的高甲基化已經(jīng)在重要的腫瘤抑制基因的啟動(dòng)子區(qū)域被識(shí)別，包括CDKN2A（在其兩個(gè)編碼的不同細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，p16INK4A和p14ARF的啟動(dòng)子），MLH1和APC。如果在逆轉(zhuǎn)座子（如LINE-1）中發(fā)生低甲基化，這些元件就會(huì)被激活，并將自己插入到遠(yuǎn)端的脆性位點(diǎn)，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。而啟動(dòng)子（如MYC和HRAS）或遠(yuǎn)端超增強(qiáng)子（β-catenin）的低甲基化可增強(qiáng)原癌基因的表達(dá)。
2. 組蛋白修飾
組蛋白是一種蛋白質(zhì)八聚體，由組蛋白2A(H2A)、H2B、H3和H4這四種核心組蛋白中的每一種組成。每個(gè)組蛋白核心蛋白都有一個(gè)特征的尾巴，富含賴氨酸和精氨酸殘基，這些殘基受到翻譯后修飾的影響。
乙酰基（AC，填充的紅色三角形）被組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）放置，并被組蛋白去乙酰化酶（HDACs）去除；組蛋白乙酰化中和了組蛋白尾部的正電荷，削弱了DNA和組蛋白之間的靜電相互作用，改變?nèi)旧|(zhì)的緊湊狀態(tài)，使DNA能夠被轉(zhuǎn)錄因子接近。高乙酰化，特別是與原癌基因相關(guān)的組蛋白，激活基因表達(dá)，而與腫瘤抑制基因相關(guān)的組蛋白的低乙酰化，通常定位在啟動(dòng)子區(qū)域，使相關(guān)基因沉默。
組蛋白甲基化受組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)和組蛋白去甲基化酶(HDMs)的調(diào)控；與組蛋白乙酰化相反，組蛋白甲基化不僅改變DNA的壓實(shí)狀態(tài)，而且在染色質(zhì)中創(chuàng)建可以被各種蛋白質(zhì)識(shí)別的對(duì)接位點(diǎn)，例如包含轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(如轉(zhuǎn)錄起始因子TFIID亞基3 (TAF3)，可以激活WNTβ-catenin靶基因)。組蛋白尾巴上的甲基(填充藍(lán)色矩形)為可以抑制或增加基因表達(dá)的蛋白質(zhì)創(chuàng)建對(duì)接位點(diǎn)。例如，H3尾部的賴氨酸27(K27)甲基化可以抑制基因表達(dá)。
3. LncRNAs
lncRNA通過(guò)多種方式作用為轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控或負(fù)調(diào)控，包括：與基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子相互作用；作為染色質(zhì)修飾蛋白復(fù)合物的引導(dǎo)分子對(duì)染色質(zhì)通路的修飾核結(jié)構(gòu)的管制；通過(guò)與靶mRNA和調(diào)控蛋白復(fù)合物直接相互作用調(diào)控mRNA的穩(wěn)定性；作為miRNA海綿，通過(guò)lncRNA序列中的多個(gè)特異性結(jié)合位點(diǎn)凝集miRNA 。lncRNA以發(fā)育和組織特異性的方式參與廣泛的生物學(xué)過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡和干細(xì)胞自交新。由于其功能多樣，lncRNAs在許多癌癥相關(guān)通路中發(fā)揮作用，如WNT、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （TGFβ）和p53信號(hào)通路，幾乎可以影響CRC癌變、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的所有病理生理步驟。
4. miRNAs
miRNAs通過(guò)與靶mRNA的3端非翻譯區(qū)（UTRs）的互補(bǔ)序列結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后阻遏因子的作用，控制60%的蛋白質(zhì)編碼基因的翻譯。miRNA可以調(diào)節(jié)特定的單個(gè)靶mRNA，也可以同時(shí)介導(dǎo)數(shù)百個(gè)基因的表達(dá)。由于miRNA通常位于基因組內(nèi)的脆弱位點(diǎn)，它們的表達(dá)可以通過(guò)各種基因改變而失調(diào)，包括點(diǎn)突變、缺失、擴(kuò)增和易位。此外，DNA高甲基化和低甲基化也可以改變miRNA的表達(dá)。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤組織和腫瘤鄰近正常組織之間存在不同的miRNA表達(dá)水平，包括CRC。miRNAs既可以通過(guò)抑制抑癌基因的表達(dá)作為致癌miRNAs（onco-miRNAs），也可以通過(guò)抑制癌基因的表達(dá)作為抑癌miRNAs（ts-miRNAs）。
下圖展示了一些lncRNAs和miRNAs，這些ncRNAs在幾乎在所有調(diào)控CRC相關(guān)的重要信號(hào)通路中起著重要作用。
鑒于表觀遺傳標(biāo)記或調(diào)節(jié)因子在CRC中的作用，表觀遺傳標(biāo)記或調(diào)控因子可作為臨床相關(guān)疾病的生物標(biāo)記物，來(lái)用于診斷、預(yù)測(cè)和治療。以血液為基礎(chǔ)的生物標(biāo)志物（血清或血漿）可能對(duì)CRC有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。內(nèi)鏡下切除的病灶中基于組織的生物標(biāo)志物也可能在臨床上用于改善對(duì)早期病變（原位癌或pT1）的侵襲風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，并指導(dǎo)治療選擇和監(jiān)測(cè)策略。
基于糞便的生物標(biāo)記物（來(lái)自癌細(xì)胞）有許多潛在的診斷應(yīng)用；例如Cologuard（NDRG4甲基化、BMP3甲基化和KRAS突變）用于篩查腺瘤和早期CRC。內(nèi)鏡活檢正常直腸粘膜（比內(nèi)鏡切除侵襲性小）可以用來(lái)識(shí)別由于正常直腸粘膜的“視野缺陷”而出現(xiàn)異時(shí)性或同時(shí)性病變的高風(fēng)險(xiǎn)患者；例如內(nèi)鏡活檢組織中miR-137的甲基化是潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)CRC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最后，手術(shù)標(biāo)本（原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤）中基于組織的生物標(biāo)記物也可能具有預(yù)后或預(yù)測(cè)作用。
CRC中候選的表觀遺傳標(biāo)志物有：
CRC中商業(yè)化的和臨床使用的生物標(biāo)記物有：
參考文獻(xiàn)：JungGerhard,Hernández-Illán Eva,Moreira Leticia et al. Epigenetics of colorectalcancer: biomarker and therapeutic potential.[J] .Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020, 17: 111-130.
王盼飛 | 文案
讀文獻(xiàn),學(xué)病理-炎癥性腸病中的異型增生(一)
藥物治療的進(jìn)步和內(nèi)鏡篩查技術(shù)的提高已降低相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)BD患者總體風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)10年為1%，30年為7%。同時(shí)，伴有原發(fā)性硬化性膽管炎的IBD患者風(fēng)險(xiǎn)升高3-4倍。IBD患者發(fā)生腫瘤的機(jī)制涉及微生物環(huán)境改變、反復(fù)炎癥導(dǎo)致的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變。隱窩干細(xì)胞突變（TP53和\/或KRAS）可能導(dǎo)致慢性損傷...
喝酒對(duì)身體好嗎
酒中的酒精對(duì)身體來(lái)說(shuō)是一種有傷害性的物質(zhì)，如果每天攝取這種物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致身體的器官受到一定的影響，一般會(huì)帶來(lái)以下這幾個(gè)傷害。一、影響消化系統(tǒng) 大多數(shù)經(jīng)常喝酒的人的消化系統(tǒng)都不會(huì)好，因?yàn)榫凭珪?huì)給消化系統(tǒng)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)，天天喝酒會(huì)容易引起各種腸胃性疾病，如胃出血、胃炎等。二、出現(xiàn)精神方面的障礙...
喝酒對(duì)身體是否有好處?
據(jù)了解，長(zhǎng)期大量喝酒對(duì)人體健康容易造成影響。許多人長(zhǎng)期大量喝酒之后出現(xiàn)了多種身體不良反應(yīng)，像常見(jiàn)的肝區(qū)疼痛，惡心反胃，頭痛等都和長(zhǎng)期大量喝酒有關(guān)。為了避免喝酒對(duì)人體造成損傷，人們應(yīng)該控制好飲酒量，適當(dāng)飲酒即可，而且最好不要經(jīng)常喝酒。但是，有人會(huì)反駁每天適量飲酒在某種程度來(lái)說(shuō)對(duì)人是有好處...
喝酒對(duì)人有好處嗎?
喝酒能夠讓人的身體變暖，但是如果長(zhǎng)時(shí)間喝酒，對(duì)身體就沒(méi)有多大的好處，所以需要節(jié)制。
相關(guān)評(píng)說(shuō)：
港南區(qū)差動(dòng)： ______ 結(jié)腸癌 一、病理 (一)大體形態(tài)分型(圖2-87)1.腫塊型結(jié)腸癌 2.浸潤(rùn)型結(jié)腸癌 3.潰瘍型結(jié)腸癌 圖2-87 結(jié)腸腫瘤大體型態(tài)分型 1.腫塊型(菜花型、軟癌) 腫瘤向腸腔內(nèi)生長(zhǎng)、瘤體較大,呈半球狀或球狀隆起,易潰爛出血并繼發(fā)感染、壞死....
港南區(qū)差動(dòng)： ______ 因?yàn)橐职┗蛴械任换螂[性作用,失活的抑癌基因之等位基因在細(xì)胞中起隱性作用,即一個(gè)拷貝失活,另一個(gè)拷貝仍以野生型存在,細(xì)胞呈正常表型.只有當(dāng)另一個(gè)拷貝失活后才導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,如Rb基因.②抑癌基因的顯性負(fù)作用抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達(dá)的情況下,仍可使細(xì)胞出現(xiàn)惡性表型和癌變,并使野生型拷貝功能失活.這種作用稱為顯性負(fù)作用或反顯性作用.如近年來(lái)證實(shí)突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結(jié)合而使其失活,進(jìn)而轉(zhuǎn)化細(xì)胞
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