阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌 你會推薦嗎？
大量流行病學(xué)及臨床前研究已經(jīng)證實了非甾體抗炎藥(NSAIDs)對胃腸道癌、尤其是結(jié)直腸癌具有化學(xué)預(yù)防作用。
1988 年，首次報道阿司匹林的使用與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低有關(guān)。后來，研究者又發(fā)現(xiàn)，每日 300 mg 相比每日應(yīng)用 75/150 mg 阿司匹林長期應(yīng)用者結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險降低。
應(yīng)用除阿司匹林之外的 NSAIDs 也可使結(jié)直腸癌風(fēng)險降低，但是這一作用見于連續(xù)用藥 6 個月后，并在停止用藥 1 年后消失。
胃腸腫瘤風(fēng)險降低的機制
NSAIDs 通過抑制酶促前列腺素(PG)G/H 合成中的環(huán)氧合酶活性、導(dǎo)致前列腺素合成受阻而發(fā)揮作用。前列腺素 G/H 合成兩種產(chǎn)物，分別為 COX-1、COX-2。
COX-1 表達于大部分組織，在血小板凝集和保護胃細胞方面發(fā)揮重要作用。
COX-2 則認為是一種可誘導(dǎo)酶，在炎癥、外傷及癌變時才表達于大部分組織，且是疼痛、炎癥及發(fā)熱的介質(zhì)。
傳統(tǒng)的 NSAIDs(阿司匹林、布洛芬等)對這兩種同工酶均有抑制作用，而選擇性 COX-2 抑制劑(昔布類藥物)主要抑制 COX-2。
阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用
阿司匹林抑制血小板 COX-1 的作用約是抑制單核細胞 COX-2 作用的 50-100 倍。由于血小板的蛋白合成作用有限，阿司匹林對 COX-1 的可逆性抑制作用會在血小板存在期間一直持續(xù)。
最大抑制作用可見于 75-100 mg 的低劑量時，該劑量應(yīng)用 1 小時后，阿司匹林抑制血小板 COX-1 活性的 95 以上，且該作用可持續(xù)長達 24 小時。
與此相反，阿司匹林抑制 COX-2 則需較大劑量且用藥間隔要更短。
兩種傳統(tǒng)的 NSAIDs――雙氯芬酸 / 布洛芬，在大劑量(1800/2400 mg)時比昔布類的心血管風(fēng)險增加。但是，大部分地區(qū)這種大劑量用法罕見。甲氧苯丙酸大劑量使用不顯著增加心血管風(fēng)險。
昔布類藥物對結(jié)直腸癌的抑制作用
昔布類藥物為選擇性 COX-2 抑制劑，可抑制結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。應(yīng)用昔布類藥物患者上消化道并發(fā)癥及潰瘍的發(fā)生率比應(yīng)用非選擇性 COX-2 抑制劑 NSAIDs 者顯著降低。
研究顯示，塞來昔布 400 mg bid 治療 6 個月可使家族性腺瘤性息肉病患者結(jié)直腸腺瘤顯著退縮，100 mg 劑量治療沒有這一作用。羅非考昔也可顯著降低結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險。
遺憾的是，盡管昔布類藥物可有效抑制結(jié)直腸腺瘤的復(fù)發(fā)，但經(jīng)證實的隨劑量遞增的心血管毒性(如心血管事件所致死亡、心肌梗死、中風(fēng)、心衰等)，因而未納入胃腸腫瘤的化學(xué)預(yù)防。
NSAIDs 和昔布類藥物的消化道副作用
上消化道副作用方面，昔布類、NSAIDs 與安慰劑相比，上消化道副作用(如癥狀性胃腸道潰瘍、潰瘍性出血、潰瘍穿孔、梗阻等)均增加，順序為：昔布類雙氯芬酸布洛芬甲氧苯丙酸。
羅非考昔和低劑量阿司匹林(每日均用量 ≤ 162.5 mg)、以及年齡 ≥ 65 歲時更容易發(fā)生消化道副作用。
阿司匹林用于結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防怎么用?
美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作建議不批準(zhǔn)將非甾體抗炎藥用作一般風(fēng)險人群的結(jié)直腸癌預(yù)防，因為具有心血管毒性及胃腸道毒性。
不過，還是有機會將非甾體抗炎藥用于相關(guān)的結(jié)腸癌預(yù)防。
目前已有相關(guān)研究表明，結(jié)直腸癌診斷前用過非甾體抗炎藥相比未用過者癌癥死亡率降低。這種關(guān)系與腫瘤部位、用藥時間、病變位于遠端相關(guān)。
非甾體抗炎藥中，胃腸道風(fēng)險低、無心血管風(fēng)險的唯一制劑為阿司匹林。迄今為止發(fā)表的大量流行病學(xué)研究已經(jīng)證實了阿司匹林對于結(jié)直腸癌的保護作用。
目前尚未推薦阿司匹林用于初級預(yù)防，因其最佳有效劑量、開始治療的年齡、治療周期尚有爭議。
已有的臨床試驗表明：阿司匹林可降低腺瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險、結(jié)直腸癌病史患者的腺瘤風(fēng)險。
目前認為較大劑量(每周 14 片以上)才會產(chǎn)生最大預(yù)防作用，且短期(≤ 5 年)或長期用藥均有此現(xiàn)象。也有研究認為出現(xiàn)顯著風(fēng)險降低需至少用藥 6-10 年，且停藥 4 年內(nèi)效果就不再明顯。
還有研究認為，阿司匹林不僅能預(yù)防結(jié)直腸癌還能降低了癌癥死亡率。在降低癌癥死亡率方面，用藥 5 年以下者每日 75-100 mg 和 300-1200 mg 的效果相當(dāng);經(jīng) 20 年隨訪，有效腫瘤類型主要為食管癌、結(jié)直腸癌、肺癌，組織學(xué)上局限于腺癌。
三大未解問題
2012 年的一項研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿司匹林還與癌癥遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險降低 30-40，選擇性抑制血小板 COX-1 的 ASA 控釋劑在長期隨訪中具有化學(xué)預(yù)防作用，這說明阿司匹林對轉(zhuǎn)移的作用可能是血小板介導(dǎo)的。
阿司匹林用于結(jié)直腸癌的預(yù)防及治療的話題備受關(guān)注，然而還有 3 個問題亟待解決：最佳劑量和用藥時間是什么?受益人群是誰?阿司匹林與其他化療藥及當(dāng)前所用篩查方法(如結(jié)腸鏡)結(jié)合效果怎么樣?
這方面，已有研究評估了阿司匹林聯(lián)合結(jié)腸鏡的效價性，認為這取決于阿司匹林對結(jié)直腸癌風(fēng)險降低的幅度、以及人群對篩查的依從性。另一方面，鈣劑與阿司匹林同步應(yīng)用，可能會降低進展期結(jié)直腸腫瘤性息肉的風(fēng)險。
尋找有助于確定并篩選出可能會有阿司匹林預(yù)防獲益人群的生物標(biāo)記，也在日程當(dāng)中。
傳統(tǒng)的 NSAIDs 及昔布類藥物的應(yīng)用與結(jié)直腸癌及結(jié)腸腺瘤風(fēng)險降低有關(guān)，但是相關(guān)心血管事件的增加及胃腸道毒性與其獲益相抵消，凈獲益 / 風(fēng)險平衡妨礙其用于普通人群。目前有望用于化學(xué)預(yù)防的制劑是低劑量阿司匹林。
