什么是多發(fā)性骨髓瘤？

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是骨髓漿細(xì)胞惡性疾病，現(xiàn)有的治療，包括常規(guī)化療、造血干細(xì)胞移植、免疫治療、靶位治療等等，使骨髓瘤患者的生存期得以延長，生活質(zhì)量得到提高，但仍不能治愈本病。近年來，對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞遺傳學(xué)的研究，試圖為多發(fā)性骨髓瘤的治療開辟一條新途徑。

1、MM是后生發(fā)中心B細(xì)胞來源的漿細(xì)胞腫瘤

大多數(shù)B細(xì)胞腫瘤，包括MM，起源于生發(fā)中心（GC）或后生發(fā)中心B細(xì)胞。生發(fā)中心B細(xì)胞經(jīng)過一系列體細(xì)胞突變、抗原選擇以及免疫球蛋白重鏈（IgH）重排，獨(dú)特地修飾它們的DNA。后生發(fā)中心B細(xì)胞能夠產(chǎn)生原漿細(xì)胞，在遷移到骨髓（BM）之前，原漿細(xì)胞已成功地完成體細(xì)胞高突變及IgH重排。在骨髓中基質(zhì)細(xì)胞的作用下，原漿細(xì)胞最終分化為漿細(xì)胞。盡管漿細(xì)胞能從前生發(fā)中心或后生發(fā)中心B細(xì)胞中產(chǎn)生，但非IgM型意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）和MM都是起源于后生發(fā)中心、具有原漿細(xì)胞/漿細(xì)胞表型特征的單克隆疾病，分布在骨髓的多個位點(diǎn)。二者的增殖率極低，通常少于1％，但到了MM的終末階段，腫瘤細(xì)胞的增殖率升高。

克隆性漿細(xì)胞腫瘤，在產(chǎn)生的免疫球蛋白（Ig）足夠通過血漿電泳而出現(xiàn)單克隆性Ig“尖峰”（M-Ig）之前，它必須有109個以上細(xì)胞。MGUS通常沒有任何癥狀而處于穩(wěn)定狀態(tài)，其M-Ig≤30g/L，骨髓中的腫瘤細(xì)胞不超過10％。每年大約有0.6％~3％非IgM型MGUS患者發(fā)展成為表達(dá)相同M-Ig的MM。目前尚未找到區(qū)別MGUS與MM腫瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)或表型標(biāo)志，尚無法預(yù)測一個特殊的MGUS何時發(fā)展成MM。臨床上，常根據(jù)骨髓中瘤細(xì)胞10％來區(qū)別MM與MGUS。髓內(nèi)瘤細(xì)胞10％卻沒有溶骨性損害或MM其他癥狀的冒煙型MM（SMM），極有可能進(jìn)展成具有溶骨性損害和腫瘤負(fù)荷逐漸增加的典型MM。髓外MM更具有侵襲性，人類MM細(xì)胞系常來自髓外MM（漿細(xì)胞白血病）。

2、多發(fā)性骨髓瘤分子發(fā)病機(jī)制的假說

在40％~60％的MM中，原發(fā)染色體易位或早期的繼發(fā)易位導(dǎo)致癌基因的異位表達(dá)，直接（11q13-細(xì)胞周期素D1與6p21-細(xì)胞周期素D3）或間接（4p16，16q23，其他--細(xì)胞周期素D2）導(dǎo)致細(xì)胞周期素D失調(diào)。而其他MM患者中沒有原發(fā)易位，細(xì)胞周期素D1（有時可能是細(xì)胞周期素D2）失調(diào)可能由其他機(jī)制所致，比如骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間異常的相互作用。三個細(xì)胞周期素基因中的一個失調(diào)，使得這些克隆細(xì)胞對增生性刺激更為敏感，在能產(chǎn)生白介素6（IL-6）及其他細(xì)胞因子的骨髓基質(zhì)細(xì)胞的異常作用下，導(dǎo)致該克隆的選擇性擴(kuò)增。染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的異常多見于3號、5號、7號、9號、11號、15號、19號、21號染色體的三體，13號染色體的單體或13q14的缺失，常發(fā)生在MGUS及MM早期。這些異常是發(fā)生在原發(fā)型IgH易位之前或之后仍不清楚。然而，染色體13的單體（或13q14的缺失）出現(xiàn)在大約50％的MM中，大多數(shù)伴有t（4；14）或t（14；16）易位。與非超二倍體型MM相比，在具有上述奇數(shù)染色體三體的MM中，5個常見易位的發(fā)生率非常低。異位表達(dá)細(xì)胞周期素D1但不伴IgH易位的TC2組的超二倍體多見。尚不清楚MM中是否存在核型不穩(wěn)定性，但是，腫瘤進(jìn)展與繼發(fā)性染色體易位相關(guān)，如c-myc。Myc的繼發(fā)性易位，在平穩(wěn)期的MM較少見，但存在于50％進(jìn)展期MM和幾乎所有HMCL。因此，myc基因失調(diào)似乎與疾病進(jìn)展為具有侵襲性、高增殖性的階段相關(guān)。K-或N-Ras[或當(dāng)有t（4；14）易位時的FGFR3]的突變在MGUS中罕見，而在早期MM中Ras突變發(fā)生率為30％~40％，在進(jìn)展型MM中發(fā)生率更高，F(xiàn)GFR3的突變也較常見。整個疾病進(jìn)程中，p53突變和單等位基因缺失發(fā)生較晚。在MM的侵襲性階段，常有p16基因甲基化和pRb或p18雙等位基因缺失。

3、核型異常對預(yù)后與治療反應(yīng)預(yù)測價值

除了腫瘤負(fù)荷和MM的繼發(fā)改變?nèi)缲氀⒐遣　⒚庖呷毕莸韧猓铝兄笜?biāo)為MM不良預(yù)后的因素：漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)、異常染色體易位、亞二倍體核型、13號染色體、13q的單體性、17號染色體單體性、p53缺失。發(fā)生在疾病晚期的特異性IgH易位，也提示預(yù)后不良。特別是有t（4；14）易位的腫瘤的病人（TC4），無論是標(biāo)準(zhǔn)治療還是強(qiáng)化治療，生存期明顯縮短。有t（14；16）易位的腫瘤的病人（TC5）即使預(yù)后不是最差，但也并不好。相比較而言，有t（11；14）易位的腫瘤的病人（TC1），經(jīng)常規(guī)化療，生存期較長，但對強(qiáng)化治療效果更好。因此用染色體易位與細(xì)胞周期素D表達(dá)對MM進(jìn)行TC分類，將MM分成不同亞型，在臨床上具有重要意義。

4、針對染色體易位的新型治療策略

在MM發(fā)病機(jī)制中，細(xì)胞周期素D/RB途徑可能成為治療的靶位點(diǎn)。組蛋白脫乙酰基酶抑制劑（SAHA，depsipeptide）或DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(5`氮-2`脫氧-胞苷)可用于逆轉(zhuǎn)p16基因的甲基化。最近，也有針對細(xì)胞周期素D的靶位治療，包括mRNA翻譯的調(diào)節(jié)、翻譯后修飾、酶功能等。細(xì)胞周期素DmRNA的翻譯處于嚴(yán)密調(diào)制之中，用去鐵敏、廿碳五烯酸可抑制mRNA的翻譯。細(xì)胞周期素D與許多其他細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白在翻譯后，受蛋白酶體降解而活化，這可能是另一個治療靶位點(diǎn)。蛋白酶體抑制劑PS-341已經(jīng)用于MM的III期臨床試驗，并取得了較好的療效。細(xì)胞周期素D激活的某些下游激酶也可作為選擇性治療的靶位點(diǎn)。另外，細(xì)胞周期素D1的異位表達(dá)依賴于與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的相互作用。應(yīng)用反應(yīng)停和它的衍生物針對腫瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境之間的相互作用，抑制內(nèi)皮細(xì)胞活性和抗血管新生，具有較好的臨床療效。

在有t（4；14）的患者表達(dá)FGFR3（酪氨酸激酶受體）。作為表面受體，F(xiàn)GFR3可能被單克隆抗體或選擇性酪氨酸激酶抑制劑所抑制，成為有t（4；14）的MM一個治療靶位點(diǎn)。

5、結(jié)語

對多發(fā)性骨髓瘤遺傳學(xué)的研究尚處于起步階段，目前還不能把所有的多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行明確的分型，需進(jìn)一步探求更為有效的分類依據(jù)。針對不同的染色體易位，可以采用不同的靶位治療，以求獲得最佳的臨床療效，也有助于我們尋找更有效的藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

簡述多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)骨髓中漿細(xì)胞＞15%，并有異常漿細(xì)胞(骨髓瘤細(xì)胞)或組織活檢證實為漿細(xì)胞瘤。(2)血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白(M蛋白)，IgG＞35g\/L；IgA＞20g\/L；IgD＞2g\/L；IgE＞2g\/L；IgM＞15g\/L或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈＞1.0g\/24h。少數(shù)病例可出現(xiàn)雙克隆或三克隆...

怎么治療多發(fā)性骨髓瘤
x江蘇省中醫(yī)院血液科朱學(xué)軍多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)第二大常見惡性腫瘤，治療包括：MP、MPT、VAD等為一線方案的初始治療、造血干細(xì)胞移植、靶向治療（沙利度胺、硼替佐米、砷劑等）、維持治療和支持治療等。當(dāng)前多發(fā)性骨髓仍被認(rèn)為是不可治愈的疾病，中位生存期只有3~5年。近...

什么是多發(fā)性骨髓瘤1期
多發(fā)性骨髓瘤指的是漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病，骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖，引起溶骨性的破壞。骨髓瘤細(xì)胞分泌單獨(dú)免疫球蛋白，導(dǎo)致正常的多種免疫球蛋白合成受抑制。本周蛋白隨尿液排出，伴有貧血、腎衰竭和骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤所導(dǎo)致的各種損害。它的國際分期上，ISS分期主要是依據(jù)的β2-微球蛋白和白...

多發(fā)性骨髓瘤有哪些癥狀
多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)漿細(xì)胞疾病的一種，屬于惡性腫瘤。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為貧血，患者會有頭暈、乏力的癥狀。異常的免疫球蛋白還會引起腎功能不全，患者可能會表現(xiàn)為少尿、水腫、惡心、嘔吐等腎臟疾病的癥狀。此外，患者可能還會出現(xiàn)高鈣血癥的表現(xiàn)，患者會有精神系統(tǒng)的異常，會出現(xiàn)頭暈、乏力。另外，患者...

骨髓瘤是什么
骨髓瘤在臨床上稱多發(fā)性骨髓瘤，是單克隆漿細(xì)胞惡性增生的疾病，是漿細(xì)胞異常增生、廣泛浸潤，引起廣泛的骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、腎功能不全等一組臨床癥狀。多發(fā)性骨髓瘤是一種中老年疾病，患者男性稍多于女性。多發(fā)性骨髓瘤的病因現(xiàn)在還不是很明確。動物試驗表明，電離輻射、病毒感染、基因...

你知道什么是多發(fā)性骨髓瘤(MM)嗎?
什么是多發(fā)性骨髓瘤?多發(fā)性骨髓瘤是一種中老年人常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，我國發(fā)病率約為1\/10萬～2\/10萬，男女比例為1.6：1，大多患者年齡40歲。近年發(fā)病率逐年升高，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中位居第二。多發(fā)性骨髓瘤臨床表現(xiàn)：多發(fā)性骨髓瘤起病徐緩，早期無明顯癥狀，容易被誤診。MM的臨床表現(xiàn)多樣，...

多發(fā)性漿細(xì)胞性骨髓瘤是什么
多發(fā)性漿細(xì)胞性骨髓瘤主要是指骨髓當(dāng)中漿細(xì)胞的明顯增多，產(chǎn)生大量異常的單克隆免疫球蛋白，異常的單克隆免疫球蛋白在血液循環(huán)當(dāng)中明顯升高，可以導(dǎo)致貧血、腎功能損害、多發(fā)性骨質(zhì)破壞以及血鈣升高等。多發(fā)性漿細(xì)胞性骨髓瘤在臨床治療上主要是靠免疫調(diào)節(jié)劑、化療藥物以及蛋白酶體抑制劑、激素等4種藥物當(dāng)中...

常見血液病介紹之多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，多見于中年和老年，以50-60歲之間為多，男性多于女性。多發(fā)性骨髓瘤在所有腫瘤中所占比例為1，占血液腫瘤的10。此病的自然病程為0.5－1年，經(jīng)治療后生存期明顯可延長或達(dá)到長期“帶病生存”的目的。多發(fā)性骨髓瘤的常見癥狀 1、骨骼破壞最常侵犯的骨骼是顱骨...

骨髓瘤最典型的癥狀
除上述癥狀以外，患者還會出現(xiàn)感染、高黏滯表現(xiàn)、手腳麻木或頭暈表現(xiàn)、出血表現(xiàn)。多發(fā)性骨髓瘤患者的癥狀不典型，所以首診的科室一般不是血液科。臨床工作中經(jīng)常能見到患者因為嚴(yán)重腎功能損傷或發(fā)生腎衰，就診于腎內(nèi)科，然后明確是多發(fā)性骨髓瘤引起的腎臟損害，最后轉(zhuǎn)入血液科。部分患者因為提重物發(fā)生骨折就診于...

什么是多發(fā)性骨髓瘤?
我大伯被確實一種病，叫多發(fā)性骨髓瘤，我們聽說過骨腫瘤，沒聽過這個病，請問一下專家，什么是多發(fā)性骨髓瘤？多發(fā)性骨髓瘤不是骨的病變，是發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病，臨床的誤診率比較高，該疾病的臨床表現(xiàn)有：貧血、感染、出血等血液病的常見臨床表現(xiàn)，還可能伴有骨痛甚至骨折、蛋白尿甚至尿毒癥...

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什么是多發(fā)性骨髓瘤？

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