“合成致死”抑制劑的藥效學(xué)評估策略——以ATR抑制劑為例
ATR（ATM-Related Serine/Threonine Kinase）主要作用于DNA復(fù)制和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的激活，特別是在S期，以確保正常細(xì)胞分裂和DNA損傷修復(fù)過程。當(dāng)ATR活性被抑制，復(fù)制叉修復(fù)受損，導(dǎo)致復(fù)制應(yīng)激增加，形成大量DSBs（雙鏈斷裂）。ATM和DNA-PKcs被激活，隨后KAP1和H2AX磷酸化，DNA復(fù)制進(jìn)程不可逆崩潰，引發(fā)“復(fù)制災(zāi)難”。此外，ATR抑制也影響細(xì)胞周期檢查點(diǎn)控制，迫使細(xì)胞過早進(jìn)入有絲分裂，導(dǎo)致染色體斷裂和有絲分裂細(xì)胞死亡。
目前，多個(gè)ATR抑制劑處于臨床II期研究，其中AstraZeneca的Ceralasertib針對三陰性乳腺癌或BRCA陽性乳腺癌的臨床研究正在II/III期階段。臨床藥效分析側(cè)重于選擇ATR信號通路下游效應(yīng)蛋白作為藥效學(xué)生物標(biāo)志物，如Berzosertib的I期臨床研究通過檢測pCHK1(S345)水平，顯示藥物治療后顯著降低，支持RP2D選擇。同時(shí)，臨床前研究也在探索ATR抑制對p-ATR、p-KAP的影響，以期獲得更多評價(jià)ATR抑制劑臨床藥效的指標(biāo)。
值得注意的是，ATR與ATM、TP53等基因存在合成致死相互作用，臨床研究中通過NGS或IHC檢測患者基因突變或缺失，作為預(yù)測性生物標(biāo)志物篩選潛在受益人群。例如，Ceralasertib的一項(xiàng)II期臨床研究顯示，ATM缺失和/或同源重組修復(fù)缺陷的患者比ATM和同源重組功能正常者具有更長的中位無進(jìn)展生存期。
熙寧生物|精翰生物提供一體化、高效的臨床生物分析服務(wù)，針對藥效學(xué)生物標(biāo)志物的檢測，已建立多種生物標(biāo)志物（如pATM、pATR、pDNA-PKcs、γH2AX）的檢測方法，并在持續(xù)開發(fā)其他藥效學(xué)生物標(biāo)志物，如pKAP、pCHK1/2、pCDK1等，用于“合成致死”抑制劑臨床研究中有效性指標(biāo)的探索。基因和免疫組化團(tuán)隊(duì)具備豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，可根據(jù)需求提供基于NGS和IHC平臺(tái)的預(yù)測性生物標(biāo)志物檢測服務(wù)，助力臨床試驗(yàn)人群富集和患者入組。
參考資料涉及DDR相關(guān)靶點(diǎn)、ATR抑制劑、合成致死原理、臨床研究進(jìn)展和生物標(biāo)志物檢測方法等關(guān)鍵信息，為“合成致死”抑制劑的藥效學(xué)評估策略提供了全面的視角。
“合成致死”抑制劑的藥效學(xué)評估策略——以ATR抑制劑為例
參考資料涉及DDR相關(guān)靶點(diǎn)、ATR抑制劑、合成致死原理、臨床研究進(jìn)展和生物標(biāo)志物檢測方法等關(guān)鍵信息，為“合成致死”抑制劑的藥效學(xué)評估策略提供了全面的視角。
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