先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥是一組因腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發(fā)病率為1/20000。常見的酶缺陷包括21羥化酶、11β羥化酶、3β類固醇脫氫酶、17α羥化酶缺陷等，其中類固醇21-羥化酶缺乏最常見，90以上的CAH患兒為該酶缺乏所引起。
類固醇21羥化酶由,GYP21A2編碼，也稱為,GYP21或P450c21，是位于腎上腺皮質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種細(xì)胞色素P450酶。它能催化17-羥孕酮轉(zhuǎn)化11-脫氧皮質(zhì)醇（ 皮質(zhì)醇的前體），孕酮轉(zhuǎn)化為去氧皮質(zhì)酮（ 醛固酮的前體）。21羥化酶活性的減少或缺失將阻礙皮質(zhì)醇的合成。腎上腺皮質(zhì)在促腎上腺素的刺激下增生并產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇前體。某些前體可轉(zhuǎn)化為雄激素，常可導(dǎo)致生后生長加快，嚴(yán)重受累的女性新生兒可有外生殖器男性化體征。并發(fā)的醛固酮缺失可引起以發(fā)育停滯、血容量減少及休克為特征的失鹽癥狀。21羥化酶缺乏癥為CAH中可引起女性男性化的三種類型之一，其他類型的酶缺陷可引起男性假兩性畸形。不同類型的鑒別依賴于激素水平測定及基因型分析。
一、21-羥化酶缺乏癥的臨床表現(xiàn)與分型根據(jù)21羥化酶缺乏程度不同，可分為失鹽型、單純男性化型和非典型型三種類型。
1、失鹽型（ salt wasting phenotype） 為最嚴(yán)重最經(jīng)典型，本型是由于21羥化酶完全缺乏所致，其皮質(zhì)醇和醛固酮生物合成均存在障礙患兒除具有男性化表現(xiàn)外，生后不久即可有拒食、嘔吐、腹瀉、體質(zhì)量不增或下降、脫水、低血鈉、高血鉀、代謝性酸中毒等，若治療不及時，可因循環(huán)衰竭而死亡。
2、單純男性化型（simple virilizing） 為21羥化酶不完全缺乏所致，但其醛固酮合成正常。女性表現(xiàn)為假兩性畸形，出生時即呈現(xiàn)程度不同的男性化體征。男性表現(xiàn)為假性性早熟，出生時可無癥狀，生后6個月以后出現(xiàn)性早熟征象。男、女童均出現(xiàn)體格發(fā)育過快，骨齡超出年齡，成人后身材矮小，可有皮膚黏膜色素沉著，無失鹽癥狀。
3、輕微或非典型（mild or non-classic type）亦稱遲發(fā)型，是21羥化酶輕微缺乏所致的一種變異型，常無癥狀或表現(xiàn)為生后雄激素過量引起的相應(yīng)癥狀。臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一。在兒童期或青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)。男童為陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長加速、骨齡提前；女童可出現(xiàn)初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不育癥等。
二、新生兒及兒童期CAH的診斷凡出生時外生殖器畸形，陰蒂肥大，陰莖粗大，幼年身高明顯高于同齡兒，而成年后低于正常人，青春期女性第二性征無發(fā)育，閉經(jīng)、嗓音粗、有喉結(jié)、體毛重、陰毛呈男性分布、肌肉相對發(fā)達(dá)，皮膚、外生殖器色素沉著，應(yīng)首先考慮21羥化酶缺乏癥。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)骨齡明顯提前，染色體核型為46XX，尿17酮醇升高，而尿17羥醇均正常，無高血壓，可排除11羥化酶缺乏引起的女性男性化，男性性早熟。B超、,CT檢查陰性者不能排除本病。凡小嬰兒有失鹽、體質(zhì)量不增或外陰難辨認(rèn)性別，應(yīng)疑為本病，并作必要的檢查，盡早作出診斷，合理治療，避免出現(xiàn)失鹽危象。新生兒期失鹽型患兒還應(yīng)注意與幽門狹窄、食道閉鎖等相鑒別。兒童期患兒應(yīng)注意依據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查與性早熟、兩性畸形、多囊卵巢綜合征（P-COS）、腎上腺皮質(zhì)腫瘤、性腺腫瘤等鑒別。
1、足月兒與早產(chǎn)兒的臨床評估 凡出生時外生殖器畸形，疑似CAH，或新生兒篩查發(fā)現(xiàn)17羥孕酮異常的新生兒均應(yīng)進(jìn)行臨床評估。評估內(nèi)容包括詳細(xì)的病史、體格檢查、性腺及腎上腺的超聲檢查、染色體核型分析、血清或血漿17羥孕酮水平的檢測等。早產(chǎn)兒需要進(jìn)行連續(xù)的17羥孕酮檢測以避免CAH患兒出現(xiàn)假陽性結(jié)果。對于確診早產(chǎn)兒的CAH，尿孕三醇的檢測較血清17羥孕酮更具特異性，但這一實驗尚未廣泛應(yīng)用于臨床。
2、CAH的新生兒篩查 由于失鹽型CAH患兒常有危及生命的低鈉血癥、高鉀血癥、血容量降低及休克發(fā)生，及時診斷并治療尤為重要。CAH新生兒篩查的目的是防止新生兒腎上腺危象、休克及其后遺癥的產(chǎn)生，降低死亡率；防止女性男性化，減輕過量雄激素作用的后果（包括最終導(dǎo)致身材矮小、性別不明及性心理障礙等）。CAH新生兒篩查主要針對經(jīng)典型21羥化酶進(jìn)行。國外近年來新生兒篩查逐步推廣，CAH患兒發(fā)生腎上腺危象已較少見。
經(jīng)典的21羥化酶缺乏的病人血清17羥孕酮水平顯著升高。放射免疫試驗檢測的患兒隨機(jī)檢測血清17羥孕酮水平常超過10000 ng/L（300 nmol/L），而且正常新生兒低于100 ng/L（3 nmol/L）。這一方法已用于測定濾紙片血斑中17羥孕酮的水平進(jìn)行新生兒篩查。新生兒篩查最好在出生后2-4d進(jìn)行。篩查中17羥孕酮的參考值依據(jù)胎齡或體質(zhì)量劃分，但按胎齡劃分更為合理。篩查可減少診斷延誤，特別是對于出生時無明顯體征的男性患兒，早期診斷能顯著降低腎上腺危象的發(fā)生率及病死率。
3、失鹽型CAH的診斷 失鹽型患兒的電解質(zhì)檢測在生后1d或數(shù)周內(nèi)可能無明顯異常。通過連續(xù)檢測的血清或血漿和（或）尿電解質(zhì)水平、血漿腎素活性（PRA）或直接腎素水平及CYP21分子生物學(xué)診斷，可與單純男性化鑒別。
鑒別21羥化酶缺乏癥與其他類固醇合成酶缺乏癥的激素金標(biāo)準(zhǔn)為α1-24 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）刺激試驗。實驗方法為靜脈推注0.125或0.25mg α1-24 ACTH，檢測基線值及60min時17羥孕酮的血清質(zhì)量濃度。診斷21-羥化酶缺乏癥參考的17-羥孕酮濃度標(biāo)準(zhǔn)不存在年齡差異。
ACTH刺激后失鹽型患兒17-羥孕酮質(zhì)量濃度最高，可達(dá)100000 ng/L（300 nmol/L），單純男性化型患兒為10000-30000 ng/L（300-1000 nmol/L），非典型患兒為1500-10000 ng/L（50-300 nmol/L）。由于非典型21-羥化酶缺乏癥患者隨機(jī)檢測血清或唾液17-羥孕酮基值可正常，故試驗在8Am前進(jìn)行。
三、產(chǎn)前診斷與治療有CAH先證患者的家庭應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷，早期明確胎兒情況。目前采用的產(chǎn)前診斷方法主要有胎盤絨毛或羊水細(xì)胞的DNA分析、性別診斷、羊水孕三酮、17-羥孕酮、雄烯二酮測定。利用妊娠早期母血中的胎兒細(xì)胞判斷胎兒性別及疾病狀況進(jìn)行產(chǎn)前診斷的研究正在進(jìn)行。
通過產(chǎn)前診斷，可明確胎兒是否患病。如為女性患兒，妊娠早期時孕母適量口服地塞米松（DEX）可有效預(yù)防生殖器畸形的發(fā)生。產(chǎn)前治療的選擇標(biāo)準(zhǔn)為：1. 先證者為同胞或一級親屬，且經(jīng)DNA分析證實存在可導(dǎo)致經(jīng)典型CAH的突變；2.父親為CAH患者；3.有條件進(jìn)行快速高質(zhì)量的遺傳分析；4.治療開始時間距末次月經(jīng)少于9周；5.不愿意采取治療性流產(chǎn)；6.孕母有較好的順應(yīng)性。DEX的劑量為20μg/(kg.d)，分3 次口服，治療開始時間不超過孕9周。治療開始每2個月應(yīng)檢測孕母的血壓、體質(zhì)量、糖尿、糖基化血紅蛋白、血漿考的松、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮水平，孕15-20周后測血漿或尿雌三醇水平。80的患者可獲得有效治療。盡管大量研究未發(fā)現(xiàn)DEX用于21-羥化酶缺乏癥產(chǎn)前治療的毒副作用，到目前為止，產(chǎn)前口服DEX進(jìn)行治療的長期效應(yīng)仍不明確。
四、藥物治療
1、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）GC可抑制下丘腦及垂體分泌過量的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）及促腎上腺激素，抑制腎上腺產(chǎn)生過量的性激素。經(jīng)典的21-羥化酶缺乏癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案包括終生使用GC。首選藥物為氫化可的松（hydrocortisone，HC）。開始治療時應(yīng)給予大劑量GC，以抑制明顯升高的腎上腺激素水平，通常使用HC 50mg/(m2.d)［嬰兒期為25mg/(m2.d)］。維持治療階段劑量為10-20mg/(m2.d)，均分3次服用。在出現(xiàn)腎上腺危象或其他危及生命的情況時使用HC的劑量可達(dá)100mg/(m2.d)。對已停止或幾乎停止生長發(fā)育的患者可選用長效糖皮質(zhì)激素。潑尼松龍（prednidolene，PR）2-4mg/(m2.d)，分兩次服用。DEX 0.250-0.375 mg/(m2.d),1次/d。臨床研究發(fā)現(xiàn)HC對生長的影響較潑尼松龍小，及時診斷并正確使用HC治療的患兒最終可接近正常身高。DEX可抑制生長并可產(chǎn)生庫欣樣特征。
GC的劑量應(yīng)維持在能充分抑制雄性激素、控制男性化癥狀、保持正常生長的最小劑量。兒童期治療時劑量應(yīng)依據(jù)激素水平及時調(diào)整，通常17-羥孕酮控制在部分抑制的水平即可，濃度為100-1000 ng/L（3-30 nmol/L）。）。過量的GC雖可使17-羥孕酮處于正常水平，但可能導(dǎo)致醫(yī)源性庫欣綜合征的發(fā)生。雄烯二酮及睪酮的水平應(yīng)維持在與年齡、性別相適合的水平。其他能反映療效的指標(biāo)還包括骨齡的評定和生長曲線的監(jiān)測等。
無癥狀的非典型21-羥化酶缺乏癥嬰兒或兒童常不需治療。新生兒篩查中發(fā)現(xiàn)的非典型CAH嬰兒應(yīng)嚴(yán)密檢測雄激素過量的體征，及時給予治療。
2、鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids,MC） MC可協(xié)同GC的作用，使患兒ACTH分泌進(jìn)一步減少。失鹽型嬰兒除GC治療外，還應(yīng)給予MC治療，通常為氟氫可的松（ fludrocortisone）0.1-0.2mg/d。同時應(yīng)補(bǔ)充鈉鹽以糾正水、電解質(zhì)紊亂，每日補(bǔ)充的量為氯化鈉1-2g或鈉17-34mmol。
3、生長激素（GH ）及促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）GC替代治療一直作為CAH的基礎(chǔ)治療，但其生長抑制效應(yīng)與長期的高雄激素共同作用限制了CAH患兒的身高增長。盡管患兒在病初時身高常超過正常兒，但大多數(shù)患兒由于性早熟、骨骺愈合加快而導(dǎo)致最終身材矮小。近年的研究表明GH可有效增加長期接受GC治療患兒的生長速度，GC與GnRHa聯(lián)合應(yīng)用可改善中樞性性早熟兒童的最終身高。
Lin-Su等將GH［0.3mg/(kg.周），分7次注射］與促黃體生成素釋放激素類似物（LHRHa,300μg/kg肌注，每4周1次，聯(lián)合用于CAH青春期兒童，發(fā)現(xiàn)該方案能明顯改善患兒的最終身高，LHRHa能抑制中樞性青春發(fā)育，以防止骨骺愈合加速，而GH可對抗LHRHa及GC治療引起的生長速度下降。該研究中中樞性青春期定義為2h肌注LHRH刺激試驗后LH峰值/FSH峰值大于1。GH治療停止的時間定義為生長速度小于1.5cm/年超過6個月，骨齡大于15歲（ 女）或大于17歲（男）。LHRHa治療停止的時間定義為患兒實際年齡處于青春發(fā)育期時預(yù)測身高達(dá)到或超過靶身高，或生長速度小于3cm/年超過6個月，骨齡大于13歲（女）或大于14歲（男）。治療中應(yīng)監(jiān)測人胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP3）、糖化血紅蛋白水平、甲狀腺功能。
五、外科治療早期治療及手術(shù)矯正畸形對患兒的生理及心理健康很重要，有關(guān)手術(shù)的適宜年齡及方法仍有待進(jìn)一步研究。目前認(rèn)為最佳手術(shù)時間為2-6個月，此時手術(shù)患兒組織可塑性強(qiáng)，并且對患兒的心理損傷最小。CAH經(jīng)典型患者手術(shù)前或麻醉術(shù)前的處理方案見表1。
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥如何治療
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥主要是由于合成腎上腺皮質(zhì)激素過程中的酶缺陷造成的。主要表現(xiàn)有女性男性化，男性性早熟。治療目的主要是糾正腎上腺皮質(zhì)激素缺乏，維持正常的生理代謝，抑制男性化，促進(jìn)正常的生長發(fā)育。需要及時糾正電解質(zhì)紊亂，如低鈉、酸中毒、脫水等，重癥低鈉血癥需要給予氫化可的松靜脈滴注。長期...
先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
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腎上腺皮質(zhì)增生癥有什么癥狀
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先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
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可治性罕見病-先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥
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重癥失鹽型需靜脈滴注氫化考的松25～100mg；若低鈉和脫水不易糾正，可肌注醋酸脫氧皮質(zhì)酮1～3mg\/d或口服氟氫可的松0.05～0.1mg\/d。(2)長期治療：①糖皮質(zhì)激素：一方面補(bǔ)償腎上腺分泌皮質(zhì)醇的不足，一方面減少雄激素的過度產(chǎn)生，可改善男性化，性早熟等癥狀，保證患病兒正常發(fā)育生長。口服量10～20mg...
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