慢性粒細(xì)胞白血病（CML）的診斷和治療
【疾病簡(jiǎn)介】
慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一種以外周血中性粒細(xì)胞增高并出現(xiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞增高和脾腫大為特征、起源于多能造血干細(xì)胞的克隆性疾病。本病開(kāi)始為持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的慢性期(chronic phase，CP)進(jìn)而進(jìn)入時(shí)間較短的加速期(accelerate phase, AP)最終演變?yōu)榧弊兤?blastic phase, BP)。白血病細(xì)胞有特征性t(9;22)(q34;q11)染色體易位形成Ph染色體。電離輻射可以使CML發(fā)生率增高。CML的年發(fā)病率約為1/100,000人口，約占成人白血病的15～20，男性：女性約為1.4:1。CML的發(fā)病基礎(chǔ)是t(9;22)(q34;q11)染色體易位導(dǎo)致位于9q34斷裂區(qū)的ABL基因與22q11斷裂區(qū)的BCR基因形成BCR-ABL融合基因，后者具有極高的蛋白酪氨酸激酶活性，通過(guò)改變一些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白磷酸化狀況激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如通過(guò)激活參與細(xì)胞增殖和分化調(diào)控的 Ras信號(hào)途徑，使祖細(xì)胞數(shù)量增多，干細(xì)胞池減少，干細(xì)胞成為增殖池的一部分，從而使未成熟粒細(xì)胞不斷擴(kuò)增。
BCR-ABL的另一種作用機(jī)制是通過(guò)干擾β1整合素的功能導(dǎo)致CML細(xì)胞的細(xì)胞粘附功能缺陷，使未成熟細(xì)胞釋放至外周血并遷移至髓外部位。此外，BCR-ABL通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致髓系細(xì)胞不斷擴(kuò)增。約20～40的CML患者確診時(shí)無(wú)癥狀，由查體檢查血常規(guī)而得以發(fā)現(xiàn)。常見(jiàn)表現(xiàn)有疲勞、勞動(dòng)力減低、腹部不適和胃部飽脹、體重減輕和多汗。在進(jìn)入急變期后一般狀況明顯變差，伴有嚴(yán)重貧血、血小板減少和顯著脾臟腫大的相關(guān)癥狀。隨著治療方法的進(jìn)步，現(xiàn)今本病患者的中位生存期已達(dá)5～7年。蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科仇惠英
【診斷要點(diǎn)】
CML慢性期診斷不困難。根據(jù)臨床表現(xiàn)，凡有不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高、有典型的血象與骨髓象變化、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低或呈陰性、脾臟腫大、骨髓細(xì)胞Ph染色體和/或BCR/ABL融合基因陽(yáng)性，診斷即可確定。確診后應(yīng)予以準(zhǔn)確地分期。預(yù)后及治療方案選擇與病期密切相關(guān)。
慢粒白血病的整個(gè)病程分為三個(gè)期：慢性期、加速期和急變期。各期診斷要點(diǎn)如下。
(一) 慢性期：
1、脾大，可有發(fā)熱、乏力、厭食、體重減輕等癥狀。
2、血象：白細(xì)胞顯著增高(30×109/L),以中幼、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞10，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多，可見(jiàn)少量有核紅細(xì)胞。
3、骨髓象：骨髓增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞10。
4、中性粒細(xì)胞NAP積分顯著降低或陰性。
5、Ph染色體陽(yáng)性和/或BCR/ABL融合基因陽(yáng)性。
6、CFU-GM集落或集簇明顯增加。
(二) 加速期診斷要點(diǎn)：有以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上即可診斷。
1、外周血或骨髓中原始細(xì)胞10～19。
2、外周血嗜堿粒細(xì)胞≥20。
3、與治療無(wú)關(guān)的持續(xù)性血小板減少(100×109/L 或治療無(wú)效的持續(xù)性血小板增多(1000×109/L)。
4、進(jìn)行性脾腫大和白細(xì)胞增多，治療無(wú)效。
5、 克隆演化的細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)(即出現(xiàn)CML慢性期初診時(shí)沒(méi)有的額外遺傳學(xué)異常)。
6、成片成簇的巨核細(xì)胞增殖，伴有顯著的網(wǎng)硬蛋白增多或膠原纖維化，和/或明顯的粒細(xì)胞發(fā)育異常等應(yīng)考慮提示CML加速期，這些表現(xiàn)尚未經(jīng)過(guò)大系列臨床研究分析，因而尚未明確它們是否為CML加速期的獨(dú)立診斷標(biāo)準(zhǔn)，但它們常與上列的一項(xiàng)或一項(xiàng)以上特征同時(shí)出現(xiàn)。
(三)急變期：具下列之一者，可考慮為急變期
1、原始細(xì)胞在外周血或骨髓中20。
2、有髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。
3、骨髓活檢可見(jiàn)大片灶或簇狀分布的原始細(xì)胞。
【治療】
CML的療效判斷包括血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(即Ph+細(xì)胞消失率)和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率)(表4-1-1)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關(guān)，因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭(zhēng)取患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。
表4-1-1 CML療效判斷標(biāo)準(zhǔn)
療效水平 定義
完全血液學(xué)緩解 血細(xì)胞計(jì)數(shù)完全正常，且白細(xì)胞10×109/L,血小板450×109/L,白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)正常，無(wú)髓外白血病表現(xiàn)
部分血液學(xué)緩解 除①外周血白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)可見(jiàn)幼稚細(xì)胞，②血小板450×109/L但較治療前下降50，③仍有脾臟腫大但較治療前減小50，余同完全血液學(xué)緩解
微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 Ph陽(yáng)性細(xì)胞35～90
部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 Ph陽(yáng)性細(xì)胞1～34
完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCR) Ph陽(yáng)性細(xì)胞0
顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR) Ph陽(yáng)性細(xì)胞0～35
顯著分子生物學(xué)緩解(MMR) BCR-ABL mRNA水平減低≥3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)
完全分子生物學(xué)緩解(CMR) RT-PCR檢測(cè)BCR-ABL為陰性
1、常規(guī)治療 CML就診或復(fù)發(fā)時(shí)常有高尿酸癥，因此，治療前應(yīng)予別嘌呤醇(allopurinol)，300mg/d，口服，并充分補(bǔ)液以維持尿量;如果患者有大量細(xì)胞溶解的危險(xiǎn)因素，則別嘌呤醇給藥量及給藥次數(shù)均應(yīng)增加，并應(yīng)維尿量在150ml/h。由于別嘌呤醇可出現(xiàn)過(guò)敏性皮炎，因此在白細(xì)胞數(shù)下降至正常、脾腫大明顯縮小、無(wú)明顯高尿酸血癥后應(yīng)停用。
2、 格列衛(wèi)(Gleevec) 格列衛(wèi)，亦稱STI-571 (Signal transduction inhibitor-571, STI-571)，是一種BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。1998年6月格列衛(wèi)開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者按25-1000mg/d共分14個(gè)劑量組接受了治療，結(jié)果證實(shí)獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98)獲完全血液學(xué)緩解(CHR)，31的患者獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR)。受此結(jié)果鼓舞，58例慢粒急變或Ph+急性白血病患者接受了治療，劑量為300mg-1000mg/d,55(21/38例)的CML 急粒變和70(14/20例)的Ph+ ALL患者獲血液學(xué)療效。
藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明給藥劑量300mg就可達(dá)到體內(nèi)藥效藥物濃度(1μM)，給藥劑量為400mg時(shí)，穩(wěn)態(tài)峰濃度為4.6μM，隨后維持濃度為2.13μM，半衰期為19.3小時(shí)，提示每日給藥一次即可。其后454例CP CML、181例AP CML和229例BP CML患者進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，完全血液學(xué)緩解率分別為91、69和29，顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率分別為55、24和16。2001年5月10日該藥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。
干擾素和STI571國(guó)際隨機(jī)研究(IRIS)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明新確診的CML CP期患者采用STI571作為第一線治療在血液學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)療效、治療耐受性、向AP及BC轉(zhuǎn)化的可能性等方面均好于干擾素+小劑量阿糖胞苷，隨訪至42個(gè)月，選用STI571作為首選治療的患者，其CHR為98，MCR為91，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCR)為84，無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)為94。最新隨訪結(jié)果表明：
①伊馬替尼用于初診的 CML 長(zhǎng)期治療具有良好的耐受性和有效性;
②治療 54 個(gè)月時(shí)累積獲得的最佳 MCR 和 CCR 分別為 92 和 86;
③治療 12 個(gè)月時(shí)獲得 CCR 的患者 97 在 54個(gè)月內(nèi)未進(jìn)展至加速期/急變期;
④治療 12 個(gè)月內(nèi)獲得 BCR-ABL ≥ 3-log 減少的患者 100 在 54個(gè)月內(nèi)未進(jìn)展至加速期/急變期;
⑤在最初就接受格列衛(wèi)治療的患者中第4年進(jìn)展到AP/BC的1，比前三年每年發(fā)生進(jìn)展的比率低;
⑥在第54個(gè)月，隨即分配到伊馬替尼組的患者有超過(guò)90的病人依然生存，使用伊馬替尼達(dá)到CCR的患者會(huì)長(zhǎng)期的獲益，即使是處在Sokal評(píng)分高危組的患者;
⑦最初就接受格列衛(wèi)治療并能很好的繼續(xù)使用格列衛(wèi)的患者，不會(huì)增加疾病進(jìn)展率。STI571現(xiàn)已替代干擾素成為各期CML患者的標(biāo)準(zhǔn)首選藥物治療。2009年版NCCN CML治療指南CML的初始治療僅只有格列衛(wèi)和臨床試驗(yàn)。
CML慢性期格列衛(wèi)的推薦劑量為400mg/d。格列衛(wèi)治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類、細(xì)胞遺傳學(xué)和定量RT-PCR監(jiān)測(cè)(表4-1-2)，如出現(xiàn)以下情況則考慮將劑量從400mg/d加至600mg/d，或從600mg/d加至800mg/d：
① 疾病進(jìn)展;
② 3個(gè)月后仍未獲得完全血液學(xué)緩解;
③ 6個(gè)月仍未獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解;
④ 12個(gè)月仍未獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解;
⑤ 先前已獲得的血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解喪失。影響格列衛(wèi)療效的主要預(yù)后因素有：治療前患者Sokal積分和細(xì)胞遺傳學(xué)療效。Hasford等的研究發(fā)現(xiàn)：低危組且格列衛(wèi)治療21個(gè)時(shí)獲MCR的患者10年生存的可能性為74(CI 63-85);低危組且格列衛(wèi)治療21個(gè)時(shí)未獲MCR的患者10年生存的可能性為20(CI 10-31);中危組且格列衛(wèi)治療21個(gè)時(shí)獲MCR的患者10年生存的可能性為60(CI 45-75);中危組且格列衛(wèi)治療21個(gè)時(shí)未獲MCR的患者10年生存的可能性為12(CI 5-19);高危組且格列衛(wèi)治療21個(gè)時(shí)獲MCR的患者10年生存的可能性為0(CI 0-0);高危組且格列衛(wèi)治療21個(gè)時(shí)未獲MCR的患者10年生存的可能性為11(CI 1-20)。
表4-1-2 格列衛(wèi)治療期間疾病監(jiān)測(cè)推薦意見(jiàn)
全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和 細(xì)胞遺傳學(xué) 定量RT-PCR
白細(xì)胞分類 (骨髓) (外周血)
診斷 每周一次至血細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定 治療前 治療前
完全血液學(xué)緩解 每2～4周 每3～6個(gè)月 每3個(gè)月
完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 每4～6周 每12～18個(gè)月 每3個(gè)月
顯著分子生物學(xué)緩解 每6周 每12～18個(gè)月 每3個(gè)月
完全分子生物學(xué)緩解 每6周 每12～18個(gè)月 每3個(gè)月
格列衛(wèi)治療慢性期CML的持續(xù)時(shí)間仍是一個(gè)目前尚未回答的問(wèn)題，這方面的資料很有限，現(xiàn)僅有6個(gè)個(gè)案報(bào)道，這些格列衛(wèi)治療后獲CCR(且至少在停藥前有1次PCR陰性)的患者在停藥后又出現(xiàn)了Ph+細(xì)胞，其中3例再次用藥后均有效。這些患者的經(jīng)驗(yàn)提示應(yīng)用格列衛(wèi)治療獲得CCR后，應(yīng)該繼續(xù)治療并且采用正確的方法監(jiān)測(cè)BCR-ABL，以防復(fù)發(fā)。格列衛(wèi)治療另一個(gè)問(wèn)題是耐藥(表4-1-3)。
原發(fā)性血液學(xué)耐藥發(fā)生率約為5，慢性期CML患者更常見(jiàn)的是細(xì)胞遺傳學(xué)耐藥，其發(fā)生率約為15。格列衛(wèi)耐藥的機(jī)制主要有BCR-ABL依賴性耐藥(即所謂“繼發(fā)性耐藥”，主要是BCR-ABL激酶區(qū)突變，約占耐藥患者的50-90，其次是BCR-ABL過(guò)表達(dá)，約占耐藥患者的10)和BCR-ABL非依賴性耐藥(即所謂“原發(fā)性耐藥”，慢性期患者發(fā)生率約為5，急變期患者為30-50)。克服格列衛(wèi)耐藥的主要策略有：加大格列衛(wèi)用藥劑量(800mg/d)、使用新的ABL抑制劑(Nilotinib , 400mg，po，bid ; Dasatinib ,70mg，po，bid)、使用下調(diào)BCR-ABL蛋白的藥物(如Geldanamycin，17-AAG)以及聯(lián)合使用其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(如法尼基抑制劑)等。
表4-1-3 格列衛(wèi)耐藥臨床定義
原發(fā)耐藥 獲得性耐藥
起始治療劑量≥300mg/d,3個(gè)月內(nèi) 血液學(xué)療效消失
無(wú)血液學(xué)療效
完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解消失
治療劑量≥400mg/d，治療3個(gè)月后
沒(méi)有獲得輕度細(xì)胞遺傳學(xué)緩解 間隔3個(gè)月以上檢查Ph陽(yáng)性骨髓細(xì)胞數(shù)增高≥30
治療劑量≥400mg/d，治療6個(gè)月后 Ph陽(yáng)性克隆出現(xiàn)新的細(xì)胞遺傳學(xué)異常
沒(méi)有獲得顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解
系列監(jiān)測(cè)BCR-ABL與內(nèi)對(duì)照基因比率較前增高≥1
治療劑量≥400mg/d，治療12個(gè)月后 個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)
沒(méi)有獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解
格列衛(wèi)治療的主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液儲(chǔ)留和肝功能受損等(表4-1-4)。
表4-1-4 格列衛(wèi)不良反應(yīng)的處理
血液學(xué)不良反應(yīng)
3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0×109/L)
加生長(zhǎng)因子，使中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在1.0×109/L以上，或
繼續(xù)用藥至2級(jí)或更好，如果2周內(nèi)達(dá)2級(jí)則維持原來(lái)劑量，如果3-4級(jí)持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周則劑量減少25-33(不少于300mg)
3-4級(jí)血小板減少(血小板計(jì)數(shù)50×109/L
繼續(xù)用藥至2級(jí)或更好，如果2周內(nèi)達(dá)2級(jí)則維持原來(lái)劑量，如果3-4級(jí)持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周則劑量減少25-33(不少于300mg)
3-4級(jí)貧血
加用促紅細(xì)胞生成素(EPO)
加速期，患者可能出現(xiàn)疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少，無(wú)需停藥
特殊應(yīng)急措施
腹瀉：支持治療
水腫：利尿，支持治療
液體潴留：利尿，支持治療，藥物劑量減少，間斷用藥或停藥
胃腸道不適：進(jìn)食時(shí)吃藥并喝一大杯水
肌肉痙攣：補(bǔ)鈣，
皮疹：局部或全身用糖皮質(zhì)激素，藥物劑量減少，間斷用藥或停藥
非血液學(xué)不良反應(yīng)
3級(jí)：按上述特殊應(yīng)急措施處理，如對(duì)癥治療無(wú)效則按4級(jí)處理
4級(jí)：繼續(xù)用藥至1級(jí)或更好，然后再考慮劑量減少25-33(不少于300mg)
3、異基因造血干細(xì)胞移植
異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)是可望治愈CML的手段。影響療效的因素有患者年齡、疾病階段和診斷至移植的時(shí)間，移植前治療、預(yù)處理方案等。無(wú)關(guān)供體Allo-HSCT患者年齡大于50歲則生存期短，而HLA匹配的同胞供體Allo-HSCT年齡影響相對(duì)較小。診斷至移植的時(shí)在1-2年的療效好于超過(guò)2年。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復(fù)發(fā)率低。CP、AP、BP進(jìn)行HLA匹配的同胞供體Allo-HSCT移植后5年存活率分別為75、40和10。BMT前接受過(guò)白消胺治療的患者療效較羥基脲差。IFN-α治療對(duì)BMT治療療效影響尚有爭(zhēng)議。移植前使用格列衛(wèi)對(duì)移植死亡率和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的影響尚不明確,此前有研究提示移植前使用格列衛(wèi)可增加移植相關(guān)毒性，特別是肝臟毒性，但最近有研究證實(shí)移植前使用格列衛(wèi)對(duì)移植的結(jié)果并無(wú)影響。
預(yù)處理方案Cy+TBI和BUS+Cy二者療效相似，CP期接受HLA匹配的同胞供體Allo-HSCT患者5年生存率在70以上。Allo-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T細(xì)胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復(fù)發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20-25的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來(lái)，隨著用分子生物學(xué)手段進(jìn)行HLA高分辨配型，以及新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，無(wú)關(guān)供體(包括臍帶血干細(xì)胞)Allo-HSCT治療CML的療效得到了顯著的改觀，年齡50歲以下在確診后1年內(nèi)接受移植的慢性期患者，5年生存率已超過(guò)70，與HLA匹配的同胞供體移植的療效已無(wú)差別。
為了更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的患者進(jìn)行異基因HSCT，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預(yù)后判定積分系統(tǒng)(表4-1-5)。根據(jù)該積分系統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無(wú)病生存率分別為72、70、62、48、40、18和22，移植相關(guān)死亡率為20、23、31、46、51、71和73。
表4-1-5 異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后判斷積分系統(tǒng)
參數(shù) 積分
A. 供體類型
HLA匹配的同胞供體 0
無(wú)關(guān)/HLA不匹配的同胞供體 1
B. 疾病分期
慢性期 0
加速期 1
急變期 2
C. 年齡
20歲 0
20-40歲 1
40歲 2
D. 供體/受體性別
其他 0
女性供體/男性受體 1
E. 診斷至移植時(shí)間
≤12個(gè)月 0
12個(gè)月 1
4、其他治療
(1)干擾素: 在格列衛(wèi)面世之前干擾素是慢性期CML的首選治療藥物，但在2006年版NCCN CML治療指南開(kāi)始已調(diào)整為二線用藥，那些不能耐受格列衛(wèi)、Dasatinib和Nilotinib的患者才選用干擾素。IFN治療CML取得了一些共識(shí)：
①持續(xù)用藥比間歇用藥好，大劑量比小劑量療效好，IFN的起始劑量應(yīng)為3MU-5MU/m2/d，2-3周后劑量增至9MU-12MU/d，或達(dá)到獲顯著血液學(xué)療效(即WBC計(jì)數(shù)2-4×109/L，血小板計(jì)數(shù)接近50×109/L)的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量，可望獲細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的最短時(shí)間為6個(gè)月，一般用至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性;
②幾個(gè)大系列IFN治療CML隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和“薈萃分析”的結(jié)果研究結(jié)果均證實(shí)與馬利蘭和羥基脲等傳統(tǒng)治療CML的化療藥物相比，INF可明顯延長(zhǎng)慢性期CML患者生存期;
③IFN聯(lián)合其它化療藥物，如小劑量阿糖胞苷(20mg/m2/d)，療效優(yōu)于單用IFN。
(2)馬利蘭：是第一個(gè)廣泛應(yīng)用于CML治療的化療藥物，其療效于1968年經(jīng)隨機(jī)比較得以肯定。常用劑量為4mg-6mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應(yīng)，因此當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至30×109/L左右應(yīng)減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95的慢性期患者有效，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、脾縮小、紅細(xì)胞壓積升高、一般狀況恢復(fù)正常。馬利蘭治療常不能使Ph染色體消失，馬利蘭治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。該藥的主要不良反應(yīng)有嚴(yán)重骨髓抑制、皮膚色素沉著、男子乳房發(fā)育類似腎上腺皮質(zhì)功能不全綜合征和肺纖維化。
(3)羥基脲：1993年通過(guò)隨機(jī)對(duì)照系列比較證實(shí)羥基脲(HU)優(yōu)于馬利蘭(BUS)，其中位生存期HU組明顯好于BUS組(分別為58個(gè)月和45個(gè)月)，5年生存率分別為44和32。依白細(xì)胞計(jì)數(shù)，起始劑量為1g-4g/d，口服;當(dāng)白細(xì)胞下降至20×109/L時(shí)改為1g-2g/d，維持量為0.5g-2.0g/d;當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至5×109/L時(shí)應(yīng)暫停。羥基脲的不良反應(yīng)輕，可有皮疹、骨髓細(xì)胞巨幼變、大紅細(xì)胞增多、月經(jīng)量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒(méi)有發(fā)生肺纖維化者。部分患者Ph染色體陽(yáng)性率可減低。
(4)靛玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所經(jīng)過(guò)20多年研究首創(chuàng)用于治療CML的新藥。單用靛玉紅100mg~300mg/d，分3-4次口服，總有效率為95.8。單用甲異靛75mg~150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好于前者。最近，我們的研究證實(shí)甲異靛長(zhǎng)期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合HU可明顯延長(zhǎng)患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽(yáng)性率減低。
5、急變期的治療
急性髓系細(xì)胞變患者采用AML治療方案(如以大劑量AraC為基礎(chǔ)的方案FLAG-Ida等)的CR率20-30，且完全緩解期僅幾周或幾個(gè)月。約25~35的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用Hyper-CVAD方案約60的患者可獲CR，但其總生存率亦僅為4~6個(gè)月。格列衛(wèi)(800mg/d)可使50-70的患者獲完全血液學(xué)緩解，但其中位生存期亦只有7-10個(gè)月。造血干細(xì)胞移植3年DFS可達(dá)15-20。
6、治療策略選擇
NCCN2009年版CML治療指南為：確診慢性期CML患者初始治療選擇格列衛(wèi)，400mg/d。
格列衛(wèi)使用3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估：如達(dá)血液學(xué)緩解，則繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療;如未達(dá)血液學(xué)緩解或達(dá)血液學(xué)緩解后復(fù)發(fā)，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細(xì)胞移植(HSCT)，干擾素±Ara-C或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
格列衛(wèi)使用6個(gè)月后進(jìn)行包括細(xì)胞遺傳學(xué)在內(nèi)的評(píng)估：如達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則維持原劑量格列衛(wèi)治療;如達(dá)部分或微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)或在患者能耐受的情況下將格列衛(wèi)劑量加大至800mg/d;如無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)療效，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細(xì)胞移植(HSCT)，干擾素±Ara-C或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
格列衛(wèi)使用12個(gè)月后進(jìn)行包括細(xì)胞遺傳學(xué)在內(nèi)的評(píng)估：獲完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療;獲部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療或在患者能耐受的情況下將格列衛(wèi)劑量加大至800mg/d;獲輕微細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)療效，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細(xì)胞移植(HSCT)，干擾素±Ara-C或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
格列衛(wèi)使用18個(gè)月后進(jìn)行包括細(xì)胞遺傳學(xué)在內(nèi)的評(píng)估：獲完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則繼續(xù)使用原劑量格列衛(wèi)治療;獲部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則可選用Nilotinib , Dasatinib , 在患者能耐受的情況下將格列衛(wèi)劑量加大至800mg/d，造血干細(xì)胞移植(HSCT)，干擾素±Ara-C或進(jìn)入臨床試驗(yàn);獲輕微細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)療效，則可選用Nilotinib , Dasatinib ,造血干細(xì)胞移植(HSCT)，干擾素±Ara-C或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
慢性髓性白血病(CML)的藥物治療及移植適應(yīng)證
說(shuō)到CML的治療，首先需要明確的是疾病分期。慢粒自然病程分為3個(gè)期：慢性期、加速期、急變期。絕大多數(shù)患者剛剛診斷CML時(shí)處于慢性期，約20的患者在診斷慢粒時(shí)已經(jīng)處于加速期，極少數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)急變了。（一）慢性期的藥物治療 首選絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼，也就是格列衛(wèi)。對(duì)于經(jīng)費(fèi)困難，...
慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的診斷和治療
CML的療效判斷包括血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(即Ph+細(xì)胞消失率)和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率)(表4-1-1),由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關(guān),因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率,爭(zhēng)取患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。 表4-1-1 CML療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效水平 定義 完全血液學(xué)緩...
慢性粒細(xì)胞白血病相關(guān)知識(shí)
慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）是一類表現(xiàn)為人體骨髓中的粒細(xì)胞不受管制地增長(zhǎng)，并在血液中積累而形成。這種獲得性骨髓造血干細(xì)胞，即成熟的粒細(xì)胞進(jìn)行惡性克隆衍生。這種疾病源自一種稱為費(fèi)城染色體的染色體移位現(xiàn)象（即9號(hào)染色體長(zhǎng)臂移至22號(hào)染色體短臂上）。CML具有特征性的費(fèi)城染色體，使9號(hào)染色體上的原癌...
慢性粒細(xì)胞白血病怎樣分期
慢性粒細(xì)胞白血病（CML）是一種骨髓增殖性疾病，其特點(diǎn)是粒系細(xì)胞（包括成熟和幼稚階段的粒細(xì)胞）產(chǎn)生過(guò)多。在疾病的早期階段，這些細(xì)胞仍具有分化能力，且骨髓功能通常是正常的。CML患者以30至40歲年齡段的人居多，20歲以下的患者較為罕見(jiàn)。臨床上將慢性粒細(xì)胞性白血病分為幾個(gè)不同的階段：1. 慢性期...
成人型慢性粒細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)
以下是成人型慢性粒細(xì)胞白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)的改寫(xiě)內(nèi)容：診斷成人型慢性粒細(xì)胞白血病（CML）主要依據(jù)Ph1染色體陽(yáng)性和\/或bcr-abl融合基因狀態(tài)，以及臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)分為Ph1染色體陽(yáng)性和陰性兩種情況：1. Ph1染色體陽(yáng)性和\/或bcr-abl融合基因陽(yáng)性：診斷需滿足以下任一條件： - 外周血：白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，...
慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的發(fā)病基礎(chǔ)及其監(jiān)測(cè)手段
因此這個(gè)患者診斷為“慢性粒細(xì)胞白血病”。治療：既往CML的治療主要應(yīng)用羥基脲、干擾素、或者聯(lián)合小劑量化療來(lái)控制細(xì)胞數(shù)目。目前國(guó)際上最新的進(jìn)展是應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)，STI571）進(jìn)行靶向治療。該藥的主要機(jī)理是特異性與患者的BCR\/ABL蛋白結(jié)合，抑制這個(gè)癌癥蛋白的酪氨酸激酶活性，從而使CML白血病細(xì)胞...
慢性粒細(xì)胞白血病如何診斷和治療?
骨髓纖維化也是需要鑒別的疾病之一，原發(fā)性骨髓纖維化癥常有顯著脾大，外周血白細(xì)胞增多，出現(xiàn)幼粒細(xì)胞，但其外周血白細(xì)胞數(shù)通常低于慢粒白血病，NAP陽(yáng)性。此外，幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)在血液中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴狀紅細(xì)胞易見(jiàn)。治療策略的選擇應(yīng)參照NCCN2006年版CML治療指南。如果能找到HLA相合的供體...
慢性粒細(xì)胞白血病經(jīng)典問(wèn)答之一:什么是慢粒?
答：慢性粒細(xì)胞白血病簡(jiǎn)稱慢粒（英文簡(jiǎn)稱CML）。是一種慢性白血病。其臨床特點(diǎn)是粒細(xì)胞（包括已成熟的和幼稚階段的粒細(xì)胞）顯著增多，脾臟明顯腫大，一般病程較緩慢。武漢協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科黎緯明 大部分患者就診時(shí)無(wú)明顯癥狀，或僅有乏力、低熱、盜汗等非特異性的癥狀，因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高或者脾臟增大而...
慢性粒(髓)細(xì)胞白血病即CML可以藥物治好嗎?
深圳市第二人民醫(yī)院血液內(nèi)科杜新：慢性粒（髓）細(xì)胞白血病即CML分為慢性期，加速期和急變期。慢性期內(nèi)病情相對(duì)穩(wěn)定生存質(zhì)量好，但是一旦進(jìn)展至后者則預(yù)后不佳。因此治療原則是:1.藥物控制使疾病長(zhǎng)期處于無(wú)進(jìn)展生存狀態(tài)，例如使用靶向治療藥物伊馬替尼（商品名格列衛(wèi)），該治療患者生存質(zhì)量非常好唯長(zhǎng)期服用...
慢性粒細(xì)胞白血病
2、高尿酸血癥 由于白細(xì)胞大量增殖，核酸代謝加快，引起高尿酸血癥，尤其在治療時(shí)，白細(xì)胞大量的崩解，常導(dǎo)致高尿酸性腎病、腎結(jié)石、也可發(fā)生痛風(fēng)。3、乳酸脫氫酶升高，病情緩解時(shí)下降。4、中性粒細(xì)胞鹼性磷酸酶活性顯著降低，積分常為O，在發(fā)生感染時(shí)或CML急性變時(shí)可增高，但其增高之積分不如類白血病...
相關(guān)評(píng)說(shuō)：
泰山區(qū)調(diào)速： ______ 慢性白血病(CL)的細(xì)胞分化停滯在較晚的階段,多為較 成熟幼稚細(xì)胞和成熟細(xì)胞,病情發(fā)展緩慢,自然病程為數(shù)年. CL則分為慢性髓細(xì)胞白血病(簡(jiǎn)稱慢粒白血病或慢粒,chronic myeloid leukamia,CML )、慢性淋巴細(xì)胞白血病(簡(jiǎn)稱慢淋白血 病或慢淋,chronic lymphoblast icleukamia,CLL)及少見(jiàn)類型的 白血病如毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukaemia,HCL)、幼淋巴細(xì) 胞白血病(prolymphocyte leukamia,PLL)等.
泰山區(qū)調(diào)速： ______ 1.可有疲乏、消瘦、低熱、貧血和出血表現(xiàn).2.可有淋巴結(jié)、肝脾腫大.3.外周血白細(xì)胞>10*10^9/L,成熟淋巴細(xì)胞>=60%,成熟淋巴細(xì)胞絕對(duì)值>6*10^9/L,持續(xù)增高時(shí)間>=3個(gè)月,并除外其他引起淋巴細(xì)胞增多疾病.4.骨髓增生活躍,成熟淋巴細(xì)胞>=40%.5.組織學(xué)檢查(骨髓、淋巴結(jié)等活檢)顯示以成熟淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)表現(xiàn).6.可除外淋巴瘤合并白血病和幼淋細(xì)胞白血病.
泰山區(qū)調(diào)速： ______ 慢性粒細(xì)胞白血病是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤,它的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞,這些白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集,抑制骨髓的正常造血;并且能夠通過(guò)血液在全身擴(kuò)散,導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤(rùn)等.
