腫瘤表觀遺傳第二講——組蛋白甲基化
組蛋白是構(gòu)成核小體的核心蛋白，由H2A、H2B、H3和H4組成，每種蛋白都有特定的功能，如維持DNA結(jié)構(gòu)、保護(hù)遺傳信息以及調(diào)控基因表達(dá)。核小體由核心組蛋白和纏繞其外周的DNA組成，其中DNA長度為146bp，此外還包含一個(gè)H1蛋白。
組蛋白的氨基末端區(qū)域可以與其它調(diào)節(jié)蛋白和DNA相互作用，而其修飾類型多樣，包括甲基化、磷酸化、乙酰化、巴豆酰化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化等。組蛋白的這些修飾狀態(tài)失衡，如H3和H4殘基的甲基化和乙酰化減少，已被證實(shí)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。
組蛋白甲基化是發(fā)生在H3和H4組蛋白N端賴氨酸(K)或精氨酸(S)殘基上的過程。它在形成和維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、基因組印記、DNA修復(fù)、X染色體失活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等方面發(fā)揮重要作用。這一過程主要由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶催化，分為組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶。同時(shí)，組蛋白去甲基化酶，包括LSD家族和JMJD家族，負(fù)責(zé)去除甲基化標(biāo)記。
組蛋白H3和H4不同位點(diǎn)的甲基化以及其數(shù)量對(duì)基因轉(zhuǎn)錄具有重要意義。其中，H3K9me3、H3K27me3以及H4K20me2/3參與轉(zhuǎn)錄抑制，而H3K4me1/2/3、H3K9me1、H3K27me1、H3K36me1/2/3、H3k79me1/2/3則參與轉(zhuǎn)錄激活。
組蛋白甲基化修飾酶包括KMT1-6家族，這些酶對(duì)賴氨酸殘基進(jìn)行單、二或三甲基化，如SUV39H1/2、G9a、GLP和SETDB1（KMT1家族）在哺乳動(dòng)物中主要針對(duì)H3K9進(jìn)行甲基化。KMT2家族中的COMPASS復(fù)合物在H3K4上進(jìn)行甲基化。而KMT3家族的NSD1、NSD2和NSD3主要甲基化H3K36。DOT1L（KMT4家族）對(duì)H3K79進(jìn)行甲基化。KMT5家族包括PR-Set7和SUV4-20H1/2，分別實(shí)現(xiàn)H4K20單甲基化和二/三甲基化。KMT6家族的EZH1和EZH2對(duì)H3K27進(jìn)行單甲基化、二甲基化和三甲基化。
自LSD1（KDM1A）被發(fā)現(xiàn)以來，賴氨酸甲基化被認(rèn)為是可逆過程。包含LSD1在內(nèi)的多個(gè)家族的組蛋白賴氨酸去甲基化酶具有不同的功能。LSD家族成員包括LSD1和LSD2，它們能夠去除H3K4me2/me1，但不能去除H3K4me3。LSD1還能通過將與CoREST相互作用的抑制復(fù)合物轉(zhuǎn)換為與雄激素受體相互作用的激活復(fù)合物，參與H3K9的去甲基化。相比之下，KDM2家族的JHDM1A（KDM2A）和JHDM1B（KDM2B）對(duì)H3K36me2/me1和H3K4me3活性較高。KDM3家族的KDM3A、KDM3B和JMJD1C對(duì)H3K9me2/me1具有去甲基化酶活性。KDM4家族的KDM4A、KDM4B、KDM4C和KDM4D對(duì)H3K9me3/me2和H3K36me3/me2具有不同活性。KDM5家族的KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D對(duì)H3K4me3/me2進(jìn)行脫甲基。KDM6家族包括UTX（KDM6A）、JMJD3（KDM6B）和UTY，UTX和JMJD3對(duì)H3K27me3/me2具有特異性，而UTY的催化活性較低。
組蛋白H3K4的甲基化主要由COMPASS家族的SET1A、SET1B和MLL1-4實(shí)現(xiàn)。在不同基因體內(nèi)，組蛋白H3K36me3的檢測與RNA Pol II的CTD磷酸化形式相關(guān)聯(lián)。H3K36me2的功能和H3K4me3與H3K36me2之間的串?dāng)_在LEDGF的中心發(fā)生。DOT1L實(shí)現(xiàn)的組蛋白H3K79甲基化標(biāo)記與活性基因表達(dá)相關(guān)。在癌癥中，H3K79甲基化異常上調(diào)促使DOT1L抑制劑EPZ-5676的開發(fā)，用于治療MLL重排白血病。
組蛋白H3K9和H3K27的甲基化對(duì)于形成異染色質(zhì)至關(guān)重要。H3K9me3和H3K27me3被認(rèn)為是表觀遺傳標(biāo)記，因?yàn)樗鼈冊贒NA復(fù)制后定義了可遺傳機(jī)制。HP1蛋白在異染色質(zhì)形成中起重要作用，而SUV39H1催化的組蛋白H3K9甲基化為HP1蛋白提供了結(jié)合位點(diǎn)。DOT1L活性還能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。DOT1L抑制劑EPZ-5676用于治療MLL重排白血病。
異常組蛋白甲基化在癌癥中發(fā)揮作用。有研究表明，某些組蛋白甲基化水平的變化與癌癥復(fù)發(fā)增加和低生存率相關(guān)。遺傳學(xué)證據(jù)顯示，組蛋白甲基化事件在腫瘤發(fā)生中起因果作用。組蛋白甲基化和甲基結(jié)合蛋白的突變或表達(dá)改變與多種癌癥的發(fā)病率增加相關(guān)。例如，H3K27me3甲基轉(zhuǎn)移酶在前列腺癌、乳腺癌和淋巴瘤中上調(diào)。EZH2的激活點(diǎn)突變與B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)。在骨髓增生綜合征中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶活性喪失的突變，這表明EZH2在該癌癥類型中具有抑癌作用。
腫瘤代謝物D-2-羥基戊二酸酯(D2HG)能抑制多種去甲基化酶，導(dǎo)致基因組和轉(zhuǎn)錄組甲基化譜的改變，以及基因表達(dá)和基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變。D2HG與編碼異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)和IDH2的基因突變有關(guān)，這些突變阻止異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸，并促進(jìn)α-酮戊二酸還原為其結(jié)構(gòu)類似物D2HG。參與組蛋白去甲基化酶的Jumonji C結(jié)構(gòu)域家族都是鐵依賴雙加氧酶，它們在染色質(zhì)上的催化活性被高水平的D2HG競爭性地抑制。
組蛋白甲基化調(diào)節(jié)劑已經(jīng)成為癌癥治療的熱點(diǎn)。EZH2、DOT1L、PRMT1和PRMT5抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中EZH2抑制劑的臨床開發(fā)最為先進(jìn)。FDA已批準(zhǔn)全球首個(gè)EZH2抑制劑Tazemetostat用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期的上皮樣肉瘤。EZH2抑制劑的使用在某些癌癥類型中顯示出良好的療效，如濾泡性淋巴瘤中71%的EZH2 SET域突變激活患者對(duì)EPZ-6438（他澤美司他）有應(yīng)答，達(dá)到完全應(yīng)答的患者比例更高。其他抑制劑如GSK3326595、JNJ-64619178、AMI-408、EPZ015666等也在臨床前研究中顯示出抗腫瘤活性。
綜上所述，組蛋白甲基化在表觀遺傳調(diào)控中扮演著重要角色，通過組蛋白甲基化調(diào)節(jié)劑的開發(fā)，為癌癥治療提供了新的途徑和希望。
腫瘤表觀遺傳第二講——組蛋白甲基化
表觀遺傳學(xué)是研究基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制的領(lǐng)域，其中組蛋白甲基化是其重要組成部分。上一次討論了DNA甲基化在調(diào)控基因表達(dá)中的作用，接下來我們將深入探討表觀遺傳修飾的另一關(guān)鍵——組蛋白甲基化。組蛋白是構(gòu)成核小體的核心蛋白，由H2A、H2B、H3和H4組成，每種蛋白都有特定的功能，如維持DNA結(jié)構(gòu)、保護(hù)遺傳信...
組蛋白甲基化
由于DNA甲基化與人類發(fā)育和腫瘤疾病的密切關(guān)系，特別是CpG島甲基化所致抑癌基因轉(zhuǎn)錄失活問題，DNA甲基化已經(jīng)成為表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)的重要研究內(nèi)容。組蛋白甲基化是指發(fā)生在H3和H4組蛋白N端Arg或Lys殘基上的甲基化，由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)催化。組蛋白甲基化的功能主要體現(xiàn)在異染色質(zhì)形成、基因印...
組蛋白修飾的方式
⒊組蛋白的其他修飾方式相對(duì)而言，組蛋白的甲基化修飾方式是最穩(wěn)定的，所以最適合作為穩(wěn)定的表觀遺傳信息。而乙酰化修飾具有較高的動(dòng)態(tài)，
組蛋白甲基化和去乙酰化能通過減數(shù)分裂遺傳給子代嗎?
組蛋白甲基化和去乙酰化是一種表觀遺傳修飾，能夠影響基因表達(dá)和細(xì)胞分化等生物學(xué)過程。這些修飾可以在細(xì)胞分裂過程中被遺傳給子細(xì)胞，但在減數(shù)分裂過程中則不會(huì)直接遺傳給子代。減數(shù)分裂是生殖細(xì)胞發(fā)生過程中的一種特殊細(xì)胞分裂形式，其主要功能是將有兩倍染色體數(shù)的細(xì)胞分裂成有單倍染色體數(shù)的生殖細(xì)胞。在...
甲基化甲基化的功能
甲基化是一種關(guān)鍵的生物學(xué)過程，它在蛋白質(zhì)和核酸層面進(jìn)行，對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控起著重要作用，與癌癥、衰老和老年癡呆等疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。作為表觀遺傳學(xué)的核心研究內(nèi)容，甲基化主要包括DNA甲基化和組蛋白甲基化兩種形式。DNA甲基化是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的作用，以s-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，對(duì)特定...
圖解表觀遺傳學(xué) | 組蛋白修飾
二、組蛋白修飾的密碼規(guī)則組蛋白修飾是一種精細(xì)的翻譯后蛋白質(zhì)修飾，如同藝術(shù)家在畫布上點(diǎn)染，包括甲基化、磷酸化和乙酰化等。這些修飾的命名規(guī)則遵循：組蛋白類型 + 氨基酸名稱 + 位置編號(hào) + 修飾類型。例如，H3K4me3標(biāo)識(shí)H3組蛋白第4位賴氨酸的三甲基化，而H3K14ac標(biāo)記H3組蛋白第14位賴氨酸的乙酰化...
科研盤點(diǎn)|結(jié)直腸癌的表觀遺傳學(xué):生物標(biāo)志物和治療潛力
1. DNA甲基化 DNA甲基化是調(diào)控基因表達(dá)的最普遍的表觀遺傳修飾之一。最典型的DNA甲基化過程是通過DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）在胞嘧啶環(huán)的C5位置添加一個(gè)甲基基團(tuán)（CH3），生成5-甲基胞嘧啶。正常DNA甲基化模式的改變包括DNA低甲基化（發(fā)生在正常基因組未甲基化區(qū)域）和DNA高甲基化（發(fā)生在基因啟動(dòng)子的CpG...
請問組蛋白甲基化修飾分為哪幾類
一般來說，組蛋白乙酰化修飾是暫 時(shí)的， 能選擇性地第3 期鄭 杰：組蛋白賴氨酸甲基化修飾與腫瘤443 使某些染色質(zhì)區(qū)域的結(jié)構(gòu)從緊密變得松散，開放某些基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)其表達(dá)水平；而組蛋白甲基化修飾比較穩(wěn)固， 特別是三甲基化修飾，它被認(rèn)為影響長期表觀遺傳學(xué)記憶（long-term epigenetic memory）。組...
諸江組報(bào)道組蛋白去甲基化酶在急性髓系白血病的新機(jī)制
表觀遺傳調(diào)控在癌癥發(fā)展中扮演著重要角色，包括組蛋白的甲基化修飾。組蛋白H3K27的甲基化通常與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，骨髓增生異常綜合癥（MDS）可視為急性白血病前期病變，可能發(fā)展為急性髓系白血病（AML）或急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）。已知H3K27去甲基化酶JMJD3在MDS和急性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞...
腫瘤表觀遺傳第三講——組蛋白乙酰化
腫瘤表觀遺傳的新篇章——揭示組蛋白乙酰化的奧秘 賴氨酸在組蛋白尾巴的乙酰化，這一生物化學(xué)過程在染色質(zhì)調(diào)控、基因表達(dá)調(diào)控以及DNA修復(fù)中扮演著關(guān)鍵角色。一個(gè)微妙的動(dòng)態(tài)平衡由兩個(gè)主要酶家族——組蛋白賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)維持。在人類中，GNAT、MYST和p300\/CBP三大HAT...
相關(guān)評(píng)說：
安義縣套筒： ______ 遺傳疾病的診斷和治療以及發(fā)生機(jī)制,婚檢優(yōu)生優(yōu)育.
安義縣套筒： ______ 由于甲基化之后基因的表達(dá)說平有所下降,因此,細(xì)胞癌變之后基因變化為:抑癌基因的甲基化水平增加;原癌基因的甲基化水平有所下降.
安義縣套筒： ______ 簡單的來說這個(gè)問題屬于表觀遺傳學(xué) 組蛋白的修飾主要有甲基化和乙酰化 組蛋白被修飾后會(huì)影響染色體的結(jié)構(gòu)及一些DNA序列是否被暴露,從而影響基因的表達(dá) Histone acetylation is dynamically regulated by HATs( histone acetyltransferase) ...
安義縣套筒： ______ 詳解就不可能了,因?yàn)楹芏嘟M蛋白修飾類型,只跟你講幾個(gè)最重要的,讓你先入入門. 組蛋白修飾又稱組蛋白密碼,決定著基因的開放與否,是當(dāng)今最為熱門領(lǐng)域--表觀遺傳學(xué)的重要理論基礎(chǔ). 其中研究比較多的是兩種修飾,甲基化和乙酰化,...
安義縣套筒： ______[答案] 一 可能其伸出DNA的部分阻止了轉(zhuǎn)錄酶的移動(dòng),或甲基化改變核小體的結(jié)構(gòu)或包裝密度,無法轉(zhuǎn)錄.基因沉默、轉(zhuǎn)錄延伸、核小體的形成、染色體修復(fù)等多種功能. 組蛋白密碼:histon tail不同的修飾可被閱讀,有不同的含義.TFIID復(fù)合體,識(shí)別被修飾...
安義縣套筒： ______ 可遺傳的改變.也指生物發(fā)育過程中包含的程序的研究.在這兩種情況下,研究的對(duì)象都包括在DNA序列中未包含的基因調(diào)控信息如何傳遞到(細(xì)胞或生物體的)下一代這個(gè)問題【獲得性遺傳】是＂后天獲得性狀遺傳＂的簡稱,指生物在個(gè)體生...
安義縣套筒： ______ 包括DNA甲基化、RNA干擾和組蛋白修飾.如結(jié)構(gòu)基因含有很多CpG 結(jié)構(gòu), 2CpG 和2GPC 中兩個(gè)胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化, 且兩個(gè)甲基集團(tuán)在DNA 雙鏈大溝中呈特定三維結(jié)構(gòu).基因組中60%~ 90% 的CpG 都被甲基化, 未甲基化的CpG 成簇地組成CpG 島, 位於結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子的核心序列和轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn).有實(shí)驗(yàn)證明超甲基化阻遏轉(zhuǎn)錄的進(jìn)行.
